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一酸化窒素と性周期

 論文メモ、書いたときは最新号だったのに忘れていた。

Coupling of neuronal nitric oxide synthase to NMDA receptors via postsynaptic density-95 depends on estrogen and contributes to the central control of adult female reproduction.
d'Anglemont de Tassigny X et al. J. Neurosci. 2007 27(23):6103-14.

 NO(一酸化窒素)やH2S(硫化水素)などのいわゆる「ガス」も神経細胞間で「メディエーター」として働いているということが知られている。NOはsynaptic vesicleに留めておくことができないため、合成というステップが重要となる。NOの合成を担っている酵素NOS (nitric oxide synthase)は様々なタイプがあるが、神経細胞にはneuronal NOS (nNOS)が発現していることが知られている。nNOSを活性化させるものの一つとしてNMDA受容体から流入するカルシウムが挙げられるが、NR2BとnNOSはPSD95を介して結合している(注1)。
 なおestrous cycle(性周期)でestrogen濃度が最も高いのはproestrous。

 以上が前提でここからが本論。
 実験はfemale ratのpreoptic areaを主に用いている。
 ExplantからのNO放出をamperometryを用いて測定。Proestrousではdiestrousに比べspontaneousに放出されるNOの量が多い。なおNOの放出量はL-NAME (NOS阻害薬)処置により減少する。またnNOSの発現量自体はestrous cycleの影響を受けない。nNOSとNR2Bの免疫染色像から、これらを共に発現している細胞があること、またその分布や共発現の割合などはestrous cycleの影響を受けない。nNOS (nitric oxide synthase)とNR2BはPSD95を介して結合しているが、estrous cycleによりその結合度合いが変化する。PSD95とnNOS (PSD95)、PSD95とNR2B (PSD95)、nNOSとNR2B (nNOS)は()内で免沈し、もう片方でブロットするとバンドが出現する。なお、この時点では2つずつ結合しているのが三種類あるのか、3つが連なって結合しているのかは不明。Estrous cycleでPSD95とNR2Bの結合は変化しないが、PSD95とnNOS、nNOSとNR2Bの結合は変化する。血中estrogen濃度が低いdiestrousでは少なく、高いproestrousでは多い(免沈のバンドで多い少ないを論じている)。
 なおestrous cycleで変化するのはestrogenだけではないのでestrogenかどうかは不明。ただしnNOSとNR2Bの結合に関してはOVXで減少すること、OVX+Estradiolでrescueされるということからestradiolであると考えて良いのだろう。

以下PSD95のantisense (AS)鎖導入(実質内投与)、nNOS活性の指標としてL-citrullineの免疫染色を行っている(arginine→ornithine→citrulline…)。するとsaline処置群ではnNOS陽性細胞(の8割程度)はcitrullineにも陽性だが、L-NAME処置群ではnNOS陽性細胞はcitrullineが無い(positive control)。PSD95-AS処置群では?というとnNOS陽性細胞のうちcitrulline陽性なのは20%程度に減少。故にPSD95-AS処置によりnNOS活性が低下する。それと平行して、PSD95-ASおよびL-NAMEを処置することによりestrous cycleがdiestrusで停止する。また、nNOSのcatalytic heme-binding domainをdeletionすることにより生殖機能が無くなってしまう(注2)、NOはエストロゲンがNMDA受容体を介したGnRHの上昇に必要である(注3)、nNOS発現細胞の90%はestrogen receptor alphaを発現している(注4)、ということが報告されていた。

 筆者らの主張:estrogen→promote NR2B/nNOS complex assembly→potentiate NO secretion。
 L-NAME処置によりestrousが回らなくなることから放出されたNOがestrous cycle、reproductionに必要なのかもしれない。NOかどうかはともかくとして、このL-NAMEの結果は驚きだ。

 PSD95-ASに関して本論文ではNR2B/nNOSしか見ていないが、他の所にも効いている可能性は大いにある。なんせPSD95だもの。筆者達も他の可能性を否定できないことは述べている。ただL-NAMEでestrous cycleが回らなくなるということから辻褄は合う。GnRH細胞はnNOS (注5)、Estrogen Receptor alpha (注6)のいずれも発現していないことからNOが細胞間メディエーターとして働いている可能性はある。NOの先は分からないがsGC (soluble Guanylyl Cyclase)なのか?

 EstrogenのnNOSとPSDへの作用の詳しいメカニズムは不明。DiscussionにEstrogen Receptor alphaがnNOS発現細胞にあることを書いていたのでER alphaを想定しているのかな?いずれにせよ他のERを見ていないので分からない。Estrogen処置によっても、estrous cycleのstageによっても、nNOSの発現量は変わらないということから恐らくclassicalなEREを介した転写、翻訳という経路ではないのかもしれない。これらの結合を誘発するような蛋白が転写、翻訳される可能性は否定できない。ただしラットの性周期が回るのは速いので転写、翻訳というステップを踏むと間に合わないのかも。所謂membrane receptorなのかも知れないが、そもそもER alpha経路かどうかすら分からない。
 ホルモンはフィードバックとか色々なregulationを受けているのでそのあたりと絡めてdiscussionできれば面白いのだろうが、hypothalamus、pituitary glandのことは良く分からない…。
 ER alphaなどと一応関係あるのかな?的な論文のなかから最近のもの。
Nonclassical estrogen receptor alpha signaling mediates negative feedback in the female mouse reproductive axis.
Glidewell-Kenney C et al. PNAS 2007 May 8;104(19):8173-7.

 あとhypothalamusやMPOAはエストロゲン合成酵素(aromatase)が脳内では最も豊富にある部位なのだが、脳で合成されるエストロゲンがどう働くかは不明。

 以下の論文は未読だが、本論にreferenceとして引かれていた。話の流れに重要な論文。
(注1)
PSD-95 assembles a ternary complex with the N-methyl-D-aspartic acid receptor and a bivalent neuronal NO synthase PDZ domain
Christopherson KS et al. J. Biol. Chem. 1999 Sep 24;274(39):27467-73.

Specific coupling of NMDA receptor activation to nitric oxide neurotoxicity by PSD-95 protein.Sattler R et al. Science. 1999 Jun 11;284(5421):1845-8.

(注2)
Deletion of exon 6 of the neuronal nitric oxide synthase gene in mice results in hypogonadism and infertility.Gyurko R et al. Endocrinology. 2002 Jul;143(7):2767-74.

(注3)
Evidence that nitric oxide may mediate the ovarian steroid-induced luteinizing hormone surge: involvement of excitatory amino acids.Bonavera JJ et al. Endocrinology. 1993 Dec;133(6):2481-7.
タイトルの「may」って何なんだ?

(注4)
Neuronal nitric oxide synthase and gonadal steroid interaction in the MPOA of male rats: co-localization and testosterone-induced restoration of copulation and nNOS-immunoreactivitySato S et al. Brain Res. 2005 May 10;1043(1-2):205-13.

(注5)
Relationship of neuronal nitric oxide synthase immunoreactivity to GnRH neurons in the ovariectomized and intact female rat.Herbison et al. J Neuroendocrinol. 1996 Jan;8(1):73-82.

(注6)
New evidence for estrogen receptors in gonadotropin-releasing hormone neurons.Herbison and Pape Front Neuroendocrinol. 2001 Oct;22(4):292-308.


 なお、ある酵素の阻害薬を処置することにより○という現象が起こる。従ってその酵素により合成される産物が○を引き起こすのに必要、という話はよくあるが実際は不十分なことがある。酵素の基質が相対的に増えてしまうことがあるので、そちらではないことを示す必要がある場合がある。
 この論文の場合nNOSがNOを合成するときの基質はアルギニンであるため、恐らくそのようなことは無いだろうと推察されるのかもしれない。
 しかし、このことは阻害薬に限らずノックアウトやノックダウンなどでも同様である。
 
  1. 2007/06/19(火) 22:07:50|
  2. 論文
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コメント

通りすがりの自閉症の親でクニともうします、素人ですがNMDA受容体やNOが自閉症に関係するだろうと現在勉強しております。

はずしているかもしれませんが、EstrogenがIGF-1、AKT、GSK3βを通じてNMDA受容体、nNOS、PSD-95のNOの産生に影響するとおもっております。

そのNOが細胞外マトリクスのヘパラン硫酸の分解を調節し、それに調節されるアクチビンが脳下垂体の卵胞ホルモンに影響する。

こんなルートがかんがえられないでしょうか?

書かれていることのごく一部しか理解出来ていない状態ですが。
  1. URL |
  2. 2007/12/24(月) 18:59:23 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさんはじめまして。

 以前HILOKIさんのところにもコメントをされていたかと思いますが、その時にクニさんのホームページを拝見して圧倒されたことを覚えております。
 自閉症に関しては私は素人の域を出ません(クニさんの方がはるかに詳しいかと思います)し、あまり無責任なことは言えないということをまずはご了解ください。

 恥ずかしながら、NOから下流の細胞外マトリックスのお話は全く知りませんでした。ただ、調べてみたところ書いていらっしゃる経路の部分部分は現時点では全て関連が示されている様子なので関連する可能性は十分あるかと思います。
 ただ、実際に「どの程度」関与しうるのか、というところは正直よく分かりません。かなり重要なルートなのかもしれないですし、それほどは関与しないのかもしれません。

 なお、本エントリーの論文ではメスの性周期という観点からエストロゲンの変動を追っていますが、オスの脳でもエストロゲンやその合成酵素、受容体が存在することは知られていますので女性だけでなく、男性でもエストロゲンが関与しているのかもしれません。実際に脳内でのエストロゲン合成がどのような制御を受けているのかはまだまだ分からない点が多いようですが。

 個々の症例によっても違ってくると思いますし、発症に至る経路も複数あると思うので、その辺りがなかなか研究が進んでいない理由なのかも知れません。漠然とした言い方ですが、最終的には「興奮と抑制のバランス」ということがカギを握っていて、それを動かしうる因子が数多くある、というのが印象です(勝手な妄想ですが)。

 クニさんは私などよりもはるかにお詳しいかと思いますので釈迦に説法かとは思いますが。

追伸

 本エントリーをクニさんのところで取り上げて下さってありがとうございます。疑問点、間違っている点などあればご指摘をお願いいたします。
  1. URL |
  2. 2007/12/25(火) 15:56:22 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

教えて頂けたら有り難いのですが、この性周期が起こる原因、振動の元は分かっているのでしょうか?

こちらに寄せて頂いて思ったのが、それと躁うつ病の振動がほぼ同じ仕組みで起こっているのではないかと。

結局、ここのNOと活性酸素の組み合わせで細胞外マトリクスの分解が変わる、その各細胞外マトリクスの増減する、ここが盲点になっているのだとおもいますが、躁うつ病、たぶんNOの産生の多い統合失調症、その逆でNOの産生が減ったところでおこるリウマチ、またアルツハイマー、もちろん自閉症などに関係する部分で、大きいところだとおもっています。

GSK3βとカルシニューリンの相互作用もありますし、ヘパラン硫酸となにかミクログリアとの関係などもないかと。

私は研究者でなく、自閉症などの解明が進み、皆が早く楽になればいいのですが、できれば知った方で誰かここの研究をして頂けないかとおもっているのですが。
  1. URL |
  2. 2007/12/26(水) 03:30:38 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさんこんばんは。

性周期に関しては教科書レベルでしか理解しておりません(正直それすらもアヤシイですが)。
理解しているのは…

・視床下部からGnRH (LHRH)が放出され、脳下垂体に作用する。
・脳下垂体ではGnRHを受けて、FSHやLHが放出される。
・FSHやLHは血管を介して卵巣へ作用し、エストロゲンを合成する。
・合成されたエストロゲンは視床下部へも働き、GnRH産生を抑制する(ネガティブ・フィードバック)。

ということだけです。
一番最初のの視床下部からのGnRH放出機構に関しては理解しておりません。
個体の成長に従って神経細胞も成熟し、放出を開始するのかもしれませんが。

また、ネガティブ・フィードバックがかかるということから、振動が起ることもある程度は理解できるのですが、それが全てかどうかはわかりません。実際には他にも多くの因子が関わっているとは思いますが。


 性周期と躁うつ病の周期という観点は初めてなので、新鮮に感じました。躁うつ病の周期は人によって、また疾患の段階によってもばらつくことがあるようですが、確かに関連しているのかもしれません。現時点では男性にそのような周期は確認されていないと思うのでおそらく女性限定ということになるかと思いますが。


述べていらっしゃる因子と自閉症の関連に関しては確かに少ないですね。
GSK3βに関しては一件みつけましたが、カルシニューリンなどはないですね。
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WSS-4JW0RYY-8&_user=136130&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000010979&_version=1&_urlVersion=0&_userid=136130&md5=429a87607f409bc45860426dff224cbe

 ただミクログリアやアストロサイトなどの非神経細胞、NOなどのガスメディエーターなどに関する研究はまだ黎明期だと認識しているのでむしろこれからだと思います。


 それ程調べたわけではないのですが、全般的に自閉症の研究は比較的少ないと感じました、遅れているとも言えるかもしれません。
 それだけ難しいということかもしれませんが、これからに期待したいところです。
  1. URL |
  2. 2007/12/26(水) 21:10:14 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

ikettieさん、ありがとうございます。

本業が最盛期で、教えて頂いたところ、まだ未消化ですが。

ここ、発生分化に腹側背側シグナルに関係するモノが多いとおもいますが、
このGSK3βを通じてnNOSの産生を調節するのが、海馬などでも
エストロゲンの役割なのではと。

思いつきの段階ですが。
----------------------------------------------------
nNOSの脳内分布
 海馬: NOは海馬の長期増強、すなわち記憶の分子メカニズムの候補である。
 視床下部: 室傍核・小細胞性領域のCRF神経もnNOSを含有し、ストレス反応に関与する.
 中脳: 中脳中心灰白質の背外側部には非常に濃密なNOS含有神経の分布がある。
 内因性痛覚抑制系との関連が示唆される.
 背外側被蓋核/脚橋被蓋核のコリン作動性神経、および、背側縫線核や正中縫線核のセロトニン神経にもNOSの発現がある.
 延髄: 孤束核、迷走神経背側運動核・疑核・舌下神経核・延髄腹外側野の各細胞にNOSの発現があり、循環・呼吸などの自律調節に関わる.
  出典 Clinicl Neuroscience 2002;22(8):860-861
----------------------------------------------------
http://www.brain.riken.go.jp/bsi-news/bsinews19/no19/research1.html
生物の“腹”と“背”を分けるメカニズムの解明
- 体軸形成を担うカルシウムシグナルの標的遺伝子を発見 -

 生物の初期発生において、腹と背を分ける体軸の形成は、背側に神経管が発達するなど一つの受精卵が細胞集団を作り上げていく上で重要な役割を果たしています。研究グループでは今回、免疫系に関与するカルシウム依存性転写調節因子「NF-AT」にカルシウムシグナルが作用することによって、腹側化シグナルとして働くことを明らかにするとともに、NF-ATが、背側化と関連するGSK-3と呼ばれる酵素に作用し、腹側化を促すことを見いだしました。このGSK-3は、脳の老化との関連が指摘されています。

 Ca2+シグナルは、細胞内Ca2+濃度の一過的上昇、持続的上昇、Ca2+濃度の上昇と降下を繰り返すCa2+振動など多様な濃度変化の様式を持ち、その違いを利用し細胞内情報伝達に重要な役割を果たしています。一方、躁鬱(そううつ)病の治療薬であるリチウムを、生物の初期発生時に作用させると背側活性を持つことが古くから知られています。しかし、リチウムの背側化活性の作用メカニズムは、発生生物学者の長い間の謎でした。発生・神経研究チームでは、モデル動物を用いた解析手法を用いて、リチウムの作用点の一つであるイノシトール代謝回転経路の、中でも特に脳の生理活性と強く関係すると考えられている「イノシトール1,4,5三リン酸(IP3)」およびその受容体(IP3R)とカルシウムシグナルについて研究を行ってきました。
  1. URL |
  2. 2007/12/27(木) 11:59:06 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさんこんばんは。

お忙しいそうですが、急いでコメントをされる必要はないですよ。
私の方も気長に待って頂けるとありがたいです(^^;)

確かに発生の段階での分子が多いですね。
Developmentの段階でこれらの分子に何か異常が起こってしまい、器質的変化が起こって発症に至る…というような想像(妄想?)など広がっていきます。

どの程度関与するのか、という疑問は残りますが、その辺りは報告待ちですね。
  1. URL |
  2. 2007/12/27(木) 21:51:33 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

ikettieさん、身体は忙しいがルーチン仕事で頭は暇な私の妄想につき合って頂いて、すみません、とにかく刺激をいただき、頭に浮かんだことを書かして頂くと後に繋がるので。

エストロゲンが一酸化窒素を通じて調節するのではとおもうアクチビンは、濃度依存的に各種の器官形成する興味深い物質ですので、エストロゲンが器官形成に影響するのではと妄想しております。

あと、染色体の関係で、活性酸素を解毒するSODを1.5倍もつためにかえって過酸化水素の酸化ストレスを抱えるダウン症の人が、アトピー体質で、のちに糖尿病をなりやすく、40代でアルツハイマー様の認知症になりやすいことから、NOと過酸化水素の酸化ストレスで分解する細胞外マトリクスが変化し、ヘパラン硫酸が分解
されなくなるのではとおもっています。

部分はちがいますが、下記の一酸化窒素がグリア細胞のグルタミン酸の取込を阻害するというところで、GLT-1が阻害されると過酸化水素を解毒するグルタチオンの産生に影響し、しいては細胞外マトリクスの分解に影響する。

躁うつ病のリチウムがGSK3βへの抑制を弱め、NOの細胞外への影響を弱めることで、細胞外マトリクスの周期的変動を止めるのではと。

過酸化水素による酸化ストレスで細胞外マトリクスの分解が変わるか、まだよく分かっていないところですが。

カルシニューリンについては、統合失調症との関係で取り上げられていて、高機能の自閉症スペクトラムと統合失調症とが生育歴を調べないと診断が付かないほど似ている場合があるということで、そちらとのつながりもありますよという程度です。
----------------------------------------------------
http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/react-sensitization.html
NK1受容体活性化による、PKCを介した細胞内Ca2+の増加によって、NOやPGの合成が引き起こされる。

・細胞内Ca2+濃度の上昇によるNOの増加⇒脊髄後角シナプス部での逆行性の情報伝達
NMDA受容体活性化により、細胞内濃度が高まったCa2+が、カルモジュリンと結合すると、一酸化窒素合成酵素(NOS)が活性化されて、L-アルギニンからNOが産生される。

・NOの一部は、グリアにも作用し、グルタミン酸の取り込みを阻害する。

----------------------------------------------------
  1. URL |
  2. 2007/12/28(金) 02:45:13 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさん返事が遅くなってしまい申し訳ありませんm(_ _)m。
ちょっとまだフォローできていない部分もありますが…。

>頭に浮かんだことを書かして頂くと後に繋がるので

これは本ブログの存在意義そのものだと考えております。
むしろ付き合っていただいているのは私の方です。


Activinは聞いたことがあるけど…程度という認識でしかなかったのですが、発達段階でかなり重要タンパクなのですね。
エストロゲンに関しては、胎生期ではα-Fetoproteinがかなりの高濃度で存在するので、母親由来のものではなく胎児自身が作るエストロゲンが効きそうな気がします。
胎生期にアロマターゼの機能が変化してしまうことにより異常が起こりかねないのかもしれません。
不勉強なのでアロマターゼノックアウトの形態などは全く知りませんが…。


カルシニューリンと統合失調症の話は結構フォローしているつもりでしたが

>高機能の自閉症スペクトラムと統合失調症とが生育歴を調べないと診断が付かないほど似ている場合がある

などというような(かなり臨床寄りの)情報は普段はあまり気にしないので教えていただけてありがたいです。
  1. URL |
  2. 2007/12/29(土) 17:19:38 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

もうすぐ、アクセスできない正月の家族旅行に出かけますが。

統合失調症でリウマチの罹患が少ないというところにも関係するんではとおもっているのが、NOが細胞外SODを増加させること。

NOの少し活性の弱いところでMMP-8の産生などがあり、それがリウマチの罹患と関係するんではないかと。SODの増加は過酸化水素の酸化ストレスをまた上げるようにもおもえますが。

高機能自閉症の女性で、痛覚の異常とともに腰痛、冷えなどNOの変調の方から説明できるのではないかと。

記憶に良いタイプの我がやン息子や高機能自閉症で有名なテンプルグランディンさんが、調子の良い時に肌にトラブルがでやすいことなども、このNOの活性の程度によるんではと。

SODに関係深いALSの方の肌がなめし革のようなのも、NOの関係しているのではと。
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http://hobab.fc2web.com/sub2-no.htm
2.NOと活性酸素  

 血管内皮細胞やマクロファージでは、NOとスーパーオキシド(O2-)が同時に発生する。
 NOは、スーパーオキシドを捕捉し、スーパーオキシドを消去する。しかし、この際に、ペルオキシナイトライト(パーオキシナイトライト:peroxynitrite:ONOO-)という、より強力な酸化力や毒性を持つラジカルが生成される(NO+O2-→ONOO-)。
 この、NOとスーパーオキシドとの反応速度は、SODとスーパーオキシドとの反応速度より、3倍も速い。

 このように、NOは、スーパーオキシドが産生されると、消去されてしまう。
 しかし、NOは、ミトコンドリアの電子伝達系を障害して、スーパーオキシドの産生を増加させる。
 他方で、NOは、スーパーオキシドを消去する細胞外SODを増加させて、スーパーオキシドによるNO自身の消去を抑制している(フィードフォワード機構)。
----------------------------------------------------
http://www.h3.dion.ne.jp/~kelkans/NOlevel.html
一酸化窒素と乾癬の症状

乾癬患部に多く存在する好中球からコラーゲナーゼ(コラーゲン分解酵素)のMMP-8が産生される。MMP-8はperoxynitrite(ONOO-)に依って活性化され、MMP-8の活性化を介して形成調節が起こる。

「MMP」:matrix metaloproteinase:マトリックス分解酵素。関節炎、歯周炎、眼疾患など多くの疾患と関係があるという。
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http://www.gak.co.jp/TIGG/54PDF/GT54-1.pdf
ヘパラン硫酸プロテオグリカンの新しい分解経路
 石原 雅之 防衛医科大学校・研究センター・医療工学部門

ヘパリンやHS は細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子、ケモカイン、細胞外スーパーオキサイドジスムターゼのような酵素等多くのタンパク質と相互作用する。すなわち、NOは細胞外マトリックスHSPGを分解することによりこれら機能分子の遊離を制御していると言える。マクロファージや好中球は多量のNOや超酸化物を放出し、過酸化窒素を生成する。これは、HSPGでなくヒアルロナンの分解を増加させる結果となる。関節骨液中のヒアルロナンの分解や合成の変化は、慢性関節リウマチと相関していることが知られている。NOと超酸化物とのバランスが細胞外マトリックス中のどのグリコサミノグリカンを分解するかを決定し、いろいろな病態進行を制御する重要な要因であるもしれない。このように、NOや超酸化物が細胞外マトリックス代謝の制御と病理に関係していると言うことができる。
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  1. URL |
  2. 2007/12/30(日) 04:49:19 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさん今晩は、今年もよろしくお願いします。

NOがそれほどまでに多くの疾患と関与していることは全く知りませんでした。
ひょっとしたらニトログリセリンなどの硝酸薬を服用している方々はそのような疾患の発症率が変わっているかもしれません…。
もちろん、多くの要因が関与するかと思うので差が無くても不思議ではないのですが、興味深いところです。

せっかく教えていただいたのに、博論で追い詰められている(^^;)のでまだ十分理解できておりませんが、終わり次第勉強したいと思います。
ありがとうございます。
  1. URL |
  2. 2008/01/02(水) 17:30:31 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

あけましておめでとうございます。

お忙しい中、いろいろ教えて頂いてありがとうございます。

私のブログで、『その一酸化窒素を産生するnNOSの『非常に濃密な含有神経の分布がある』のが、闘争逃走反応や痛覚の抑制、恐怖反応の仲介などと関係する中脳中心灰白質、まさに自閉症で問題になる箇所だと。他の分布の濃いところもそれぞれに関係していそうですが。』と、自閉症の難しいタイプと関係しそうな中脳中心灰白質を取り上げ、その後『一酸化窒素と性周期』に出会ったのですが、その中脳中心灰白質とまたエストロゲンが関係しそで。

脳の性差にアンドロゲンからのエストロゲンが関係し、それに非常に濃厚なnNOSの分布がある中脳中心灰白質が関係するのではと。
----------------------------------------------------
http://www.jstage.jst.go.jp/article/nl2001jsce/2003/110/110_9/_pdf/-char/ja/
脳の性分化と性行動抑制機構
山内 兄人 早稲田大·人間科学·神経内分泌

 実験的にもエストロゲンが性分化を引き起こすことが証明されている。

このように、新生期のエストロゲンによって、中隔外側部から直接中脳中心灰白質に投射される神経の量が変化することが明らかになった。しかし、これが中隔の抑制力とどのような関係があるのか全く不明である。
----------------------------------------------------

  1. URL |
  2. 2008/01/03(木) 11:43:52 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

自閉症と女性の性周期と臨界期が

お忙しいところすみません、重要そうなので。

女性の性周期と臨界期がパルスジェネレーターとサージジェネレーターの似た仕組みなのでは?

自閉症などともですが、痛覚の下行性抑制なども、一酸化窒素、GABAにまつわるところでつながっているように見えます。
----------------------------------------------------
http://phi.med.gunma-u.ac.jp/demography/birth2004s.pdf
人口学講義「出生の分析」
 中澤 港(群馬大学助教授)
1.3 ヒトの生殖の生物学的機構~ミクロな,あるいは医科学的視点
パルスジェネレータは男性にもあるが,サージジェネレータは女性にしかなく,月経周期を形成する上で重要な役割を担っている(田中,1998)。神経内分泌系のメカニズムを調べることは技術的に難しいために,これらのジェネレータのメカニズムもまだ解明されたとは言い難いが,最近になっていくつかの知見が得られてきている。

なお,βエンドルフィンがGnRH ニューロンの働きを抑制するメカニズムとしては,GnRH の分泌を制御している一酸化窒素を伝達物質とする神経系を止めてしまうことが最近提唱された(Faletti et al., 1999)。

すなわち,通常の状態ではGnRH サージジェネレータはGABA ニューロンによって抑制されていて,卵胞が成熟してエストロゲンへの曝露が一定の値と時間を超えると,それが排卵準備完了のサインとなってGABA ニューロンの作用を止め,GnRH サージが起こるというメカニズムである。これはエストロゲンの正のフィードバック作用と呼ばれる(田中,1998)。
----------------------------------------------------
http://www.brain-mind.jp/newsletter/06/interview.html
脳のやわらかさ vol.1 ヘンシュ貴雄×大隅典子 対談

大隅 ヘンシュ先生のところでいちばんホットな研究というと何でしょうか。

ヘンシュ 臨界期の脳の柔軟性を「可塑性」とよびます。私たちは、遺伝子を操作して、生後の脳の臨界期を操作することに成功しましたが、その臨界期の可塑性を今度は大人によみがえらせる手法を調べています。

大隅 CRESTのプロジェクトに含まれていますか。

ヘンシュ はい。二つほどおもしろい結果が出つつあります。一つは、発生段階で使われた分子が、発達期に別の役割で現れることです。生後の脳では、できあがった神経回路の活動に応じて可塑性が起こりますが、そのとき発生段階の分子がおもしろい役割を果たしていそうです。もう一つは、可塑性が起こっていけない時期に起こらないようにさせるブレーキ的な分子がわかってきました。可塑性が起こらない、つまり柔軟に脳が組み換えられないようにする分子が、いくつか存在しています。もしかしたら、可塑性を引き起こすメカニズムは常にあり、それをうまく抑えることで、臨界期らしき現象が現れているのではないかと考えています。

大隅 ブレーキのほうが大事かもしれないということですね。

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ヘンシュ そうですね。私は、最近、自閉症などは、臨界期の異常ではないかと考えています。自閉症はいまアメリカで増加していて、160人に1人が自閉症という高い率になっています。この原因はよくわかりません。病気が認識される率が高くなっただけなのか、実際に増えているのかはわかりません。
私たちの研究で、大脳皮質にある2種類の神経細胞、興奮性細胞と抑制性細胞では、抑制性細胞のほうが臨界期の開始の時期設定をしていることがわかっています。興奮と抑制のバランスがうまく取れない場合に、統合失調症や自閉症につながる可能性があります。遺伝子の研究からも、興奮と抑制を調整する遺伝子がかかわる可能性が見えてきています。特に自閉症は、3歳以降に正常な発達過程からずれますので、臨界期の神経回路網を組み換える大事な時期に、環境からの影響を受けて症状が出ていると考えられます。
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  1. URL |
  2. 2008/01/08(火) 22:18:56 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさん今晩は。
GABAやNOが関与しているかもしれないということで、面白そうですね。
一段落したら論文を読んでみようかと思います。
教えて頂きありがとうございます。

後半の臨界期のお話はこの辺りの論文関連ですね。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15017002?ordinalpos=8&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
これもGABA関連で、興味深く読んだ記憶があります。


不勉強で申し訳ないですし、知らないなら自分で調べれば良いのでしょうが、ヒトの臨界期がいつごろまでなのか、御存知でしたら教えて頂けないでしょうか?
  1. URL |
  2. 2008/01/08(火) 22:41:09 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

たぶんですが、言語系の9~12歳が一番遅い臨界期だったとおもいます。

臨界期、ミエリンの形成が関係してくるとおもいますが、
下記のようにGSK3βが関係してくるところなんですねー。
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http://www.jsps.go.jp/j-rftf/saishu/h16/s19_j.html
研究プロジェクト名 脳細胞の発生・分化・再生の分子機構

研究成果の概要 4-1 研究計画、目的に対する成果(なお、研究目的が達成できなかったテーマについては、その理由及び今後の展開を記入)
1-1 オリゴデンドロサイトの発生にはOlig2遺伝子の働きが必須である。
 オリゴデンドロサイト(OL)は中枢ミエリンを形成する細胞であり、ニューロンやアストロサイトと同じく神経幹細胞から産生される。しかし他の2種類の細胞種とは異なり、ほ乳類脊髄のOL前駆細胞は腹側の限局した領域からのみ発生する。

1-3 OLの分化はWntファミリーにより抑制されている。

これらの結果から、WntシグナリングがOLの分化のタイミングを調節し、OL前駆細胞の移動やミエリンの数を調節していることが示唆された。

1-4 WntとFGF2は神経幹細胞において共通の細胞内伝達系を有する。
 Wntと同様にFGF2もOL 前駆細胞からO4陽性OL細胞への分化を阻害することが知られている。WntとFGF2は共に神経幹細胞の増殖を促進し、同時に未分化状態を維持する作用が知られている。

すなわち、WntシグナリングとFGF2シグナリングに共通する経路があることが予想されたが、その分子機序は未だ明らかになっていなかった。我々は、神経幹細胞を豊富に含む大脳神経上皮細胞の培養系にFGF2を添加するとPI3キナーゼ(PI3K)-Akt経路を介してglycogen synthase kinase 3β(gsk3β)の活性が抑制され、その下流で細胞周期チェックポイントに働くcyclinD1の発現が促進されることをRT-PCRとウエスタンブロットによって明らかにした。

また、ドミナントアクティブgsk3βの遺伝子導入やPI3K阻害剤の添加によってFGF2による神経上皮細胞の増殖が抑制されることが分かった。

gsk3βは、神経幹細胞の増殖促進因子として働くWnt/β-cateninシグナリングの下流標的でもあることから、gsk3βがFGF2とWntの共通のシグナル標的分子として神経幹細胞の増殖を調節していることが考えられた。一方、神経上皮細胞にFGF2添加すると、PI3K-Akt-gsk3β経路を介してNotch細胞内シグナルの修飾がおこり、下流で働く分化抑制因子Hes-1の転写が促進されることをHes-1リポーターアッセイにより明らかにした。これらの結果は、FGF2やWntなどのシグナル標的分子であるgsk3βが、cyclinD1の発現を促進することによる神経幹細胞の増殖とNotchによる未分化状態の維持の両方に作用することにより、増殖と分化のスイッチングを同時に制御していると考察された。
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  1. URL |
  2. 2008/01/09(水) 21:48:26 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさんありがとうございます。
子供のころ外国へ行った人たちは覚えるのが早いと言いますしね、やはりその位の年齢ですか。
発達期にはGSK3βが結構重要なんですね。

GSK3βについて少し調べただけですが、発達期に限らず色々な疾患に関与しそうなんですね。

http://www.cosmobio.co.jp/STKE/archive/ec_20030527.asp

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17100580?ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15189333?ordinalpos=5&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

せっかく教えていただいたのに時間が無いので読めませんが、時間ができたら是非とも読んでみようと思います。
  1. URL |
  2. 2008/01/10(木) 21:09:07 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

私の周りにも似た状況で追い込みに入っている者のいますので、たいへんな時期だとよく分かります。

進んでいきますので、一応書かせていただくと。

大まかな仕組みはGABAがブレーキになっているパルスのゲインを平常心のホルモンセロトニンがコントロールし、GABAをモルヒネ様物質のエンドルフィンなど抑制することでサージの状態になる。

女性の性周期のほか、まず浮かんだのが痛覚、そして脳の臨界期ですが、次にランナーズハイ、性に関して、また陣痛、授乳など、その外自閉症には、パニックや睡眠なども関係しないかと。

記憶もセロトニン、GABAの関連でパルスに関係しそうですが、そのサージとはなになのか?

パルス・サージという観点から見直すと、また新しい世界が見えてこないかと。
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/serotonin/index.html
システム神経生理学-セロトニン神経系
有田 秀穂
 (1)分布、投射、活動様式
 (2)運動系への促通作用
 (3)ペースメーカー、オートレセプター、各種の入力
 (4)ゲインコントロール
 (5)不安と5-HT1A受容体
 (6)レム睡眠の抑制
 (7)海馬θ波と記憶への影響
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http://physi1-05.med.toho-u.ac.jp/system_neuro/serotonin/s1/s1.html
セロトニン神経系(1):分布、投射、活動様式

 セロトニン神経は、トリプトファンから細胞内酵素により作られるセロトニンを、神経終末から放出して、標的神経のセロトニン受容体に作用する神経である。セロトニン含有神経、あるいはセロトニン作動性神経(serotonergic neuron)と呼ばれることも多いが、ここではセロトニン神経(serotonin neuron)と表現する。

セロトニン神経細胞の分布

 セロトニン神経の細胞体は脳の正中部に分布するという点でユニークである。多くの神経系が両側に分布するのとは異なり、正中に位置するということは、生命活動の根幹と深く関連した特別の神経系であることを考えさせる。発生学的に最も古い脳である脳幹の正中部に、縫線核群があり、そこにセロトニン細胞は分布する(図1上段)。 

セロトニン神経の活動様式

それでは、セロトニン神経は何によって興奮するか?興味深いことに、脳内のパターン形成機構によって発現するリズム性運動が、セロトニン神経の活動を増強させる。歩行運動、咀嚼運動、呼吸運動、グルーミングなど、リズム性運動が繰り返されると、セロトニン神経の自発性発射頻度が増強するのである(図4)。
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  1. URL |
  2. 2008/01/11(金) 15:35:27 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

ikettieさん、本当にいそがしいところ何度もすみません。

免疫系と中枢神経系とは似ているといわれていた渋谷先生の免疫を読み直していると、『ところが最近、ショウジョウバエの腹背軸の決定に関与するToll遺伝子のほ乳類の相同遺伝子(Toll-like receptor; TLR)が発見され』というのが目に入って来ました。

背腹の軸は追いかけているGSK3βのルートが関係するところ、結局TLRが免疫寛容に関係するとおもっているTRAF6につながり、それがPI3K-Akt経路を通じてGSK3βにつながっている。

まだ、たぶんという言葉が付くところは多いのですが、自閉症を含めいろいろな疾患の構造が、ここのつながりを意識することでみえてくるのでは?
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http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/immunology/hitome5.htm
ひと目でわかる分子免疫学 連載第5回
「感染症から学ぶ免疫学の基本原理」
渋谷 彰 筑波大学大学院人間総合科学研究科、基礎医学系免疫学

自然免疫機構における病原体認識機構

ところが最近、ショウジョウバエの腹背軸の決定に関与するToll遺伝子のほ乳類の相同遺伝子(Toll-like receptor; TLR)が発見され、これらが病原体の様々な成分を認識し、樹状細胞などに活性化シグナルを伝えることがわかってきた。
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http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dei/is/achiev/2006.html
免疫監視の基盤とその維持・制御

TNF受容体ファミリー、IL-1R/TLRファミリーのシグナルを伝達するTRAF6は自然免疫で重要な役割を果たすが、T細胞特異的に欠損させると予想外にも多臓器炎症性疾患へとつながることを見いだした。

TRAF6を欠損したT細胞は、PI3K-Akt経路の過剰な活性化を示し、その結果CD4+CD25+制御性T細胞による抑制に対して耐性になる。これらのデータは、TRAF6の抹消での免疫寛容維持における今まで知られていなかった役割を同定したものであり、またレスポンダーT細胞を寛容にするためのシグナルに感受性を高める内在性制御機構がエフェクターT細胞に存在することを示唆するものである。
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http://medical.tanabe.co.jp/public/science/05/2005_4_8/sci_jsumm.shtml
自己免疫寛容はTRAF6によって誘導される胸腺ストローマの発生に依存する
注)TRAF6:tumor necrosis factor receptor-associated factor 6
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http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/psy/www/jp/labo/kagaku.html
神経化学研究室 | 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室

アルツハイマーにおいては脳内の炎症性変化が以前より指摘されているが、免疫学において近年明らかにされてきた自然免疫システム(Innate Immune System)に関連するToll-like Receptor (TLR)とそれに伴うタウ蛋白リン酸化と細胞死の関係を研究している。
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http://www.jst.go.jp/pr/info/info172/index.html
活性酸素が炎症・アレルギー反応を活性化する新たな仕組みの発見
-感染防御(自然免疫システム)における新たな細胞内分子機構-

病原体の感知には、細胞膜受容体であるTLRファミリー*4が重要な働きをしていることが知られているが、本研究では、このファミリーのうち、TLR4という受容体の活性化に伴って特異的に活性酸素が産生され、さらに活性酸素を介して、タンパク質リン酸化酵素であるASK1が活性化されることによって、サイトカインが効率よく産生される仕組みを明らかにした。
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  1. URL |
  2. 2008/01/13(日) 11:16:20 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさん返事が遅くなってしまい申し訳ありません。
正直まだフォローできていないので内容についてはコメントすることができません、申し訳ありません。

ただ、異なる疾患に共通する分子が関与するというのは興味深いですね。
それらが(時空間的に)どのように制御されているのか、またそれがどのようにして変化して、疾患を引き起こすのか、そのあたりに治療の道があるのかな、と考えております。
  1. URL |
  2. 2008/01/14(月) 18:58:54 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

ikettieさん、本当にお時間のないところすみません。

何となく分かっても、先に進むにはそこの分かった人でないと出来ないので。

ハンチントン舞踏病が、ここに関係しそうですね。

ハンチントン舞踏病は、PSD-95の結合阻害する疾患のようですが、『その症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴』で、一酸化窒素が分解調節するヘパラン硫酸が調節するアクチビンの不足が軸索の形成に影響ししたのでは?

自閉症スペクトラムはその管形成のアクチビンが不足するタイプと、その前段階でこれもヘパラン硫酸に貯留されるシート状形成のVEGFかの不足によるのではないかと、軸索の誘導の不良ということも考えられますが。

ヘパラン硫酸の一酸化窒素での分解が、過剰過少に振れると、VEGFかアクチビンが不足し、軸索の形成に影響する。


自閉症スペクトラムは少なくともこの両極端のタイプがあるとおもいますが、統合失調症の易刺激性などとも関係するのでは?
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https://www.sigma-aldrich.co.jp/sigma/RBI/alzheimer_disease/pdf/htm.pdf
ハンチントン病

その症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴で、HD患者の80%もの人々が発症後10~15年以内に何らかの精神障害をきたしています[3]。
多くの場合、症状の開始から15~20年以内で死に至ります[4,5]。

HDをはじめとするトリヌクレオチドリピート病の病理的な特徴として、線条体の中型有棘細胞(medium-sized spinyneuron)の細胞質、核、軸索末端にβ-シート構造のユビキチン化されたポリグルタミン含有タンパク質凝集体の蓄積がみとめられます[7]。

HDによって最も影響を受けると思われる神経細胞としては、大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞があります。

ポリグルタミン伸長を含む変異型のハンチンチンはNMDA型・カイニン酸型のグルタミン酸レセプターとPSD-95(シナプス後肥厚部タンパク質-95)の結合を妨害することによりレセプターの過感受性とカルシウム流入の上昇をもたらし、多くのキナーゼ活性化を介して最終的にはアポトーシスに至る反応が生じると考えられます[11]。
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http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/imcr/rip/rip.htm
研究所の知的財産
アクチビンは血管内皮細胞に作用し,管腔形成を促進して血管新生促進作用をもつ。一方,フォリスタチンはこのアクチビン作用に拮抗し,血管新生抑制作用を示す。アクチビンはVEGFのもつ血管新生作用を仲介しているため、VEGFのもつ血管新生作用はフォリスタチンによって完全に抑制される。したがってアクチビン及びフォリスタチンはそれぞれ血管新生の促進及び抑制に有効である。
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  1. URL |
  2. 2008/01/15(火) 11:15:23 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

横槍でおじゃまいたします.
大変な情報量で,感動しました.

自閉症の研究は米国でかなり盛んになってきています.
ただ,基本的な部分がよくわからないこと,研究費の獲得などの理由から,
自閉症とキーワードを入れればすべて検索できるわけではありませんが.
例えば,
fund
http://www.autismspeaks.org/
学会
http://autism-insar.org/

自閉症という症状は行動次元の問題ですが,発達障害であるため,
発生における問題,その後の変調によって生じた副次的問題,そして
社会的適応としての行動改善と,対処療法的内分泌調節,そして根本解決として
のメカニズムの解明,などやることは山済みです.
GSK3β,Wnt,Interleukinなどは発生段階で重要な役割を持つことは
発表されていますし,そのとおりなのでしょうけれども,発見は誇張される傾向が
あります.例えば,理研で発表されたノックアウトマウスなどは,実際行動次元の
異常として測定されているのは,育児の放棄という非常に特殊なものだけです.
自閉症は社会的相互作用に問題があるとされるので,本来ならば広範な社会的
接触場面において,攻撃性や性行動に依存しない社会的相互作用を観察しなくては
ならないでしょう.
また,上記の発生に不可欠なgeneに関しても,ノックアウト後に問題なく発達できて
しまう,つまり可塑性を示すということがわかっています.
NOなども発見や測定が比較的最近なので,今はとにかく何でも関係があるという
流れですが,その関連の強さが重要なので現段階では何とも.

それでも少しでも前進したいと願っています.まずは,発生初期のみに重要な因子と
その後の発生に伴って関連してくる因子,そして現時点の症状に重要な因子とを
分けることができると随分と見通しが良くなると思いますが,いかがでしょうか.
  1. URL |
  2. 2008/01/16(水) 00:14:27 |
  3. Kawa #-
  4. [ 編集]

Kawaさん、はじめまして。

ikettieさん、不都合があれば言ってくださいね。

目の前のかなり危ない家族の危機という状況に、今までの知識では足らなかったのでという立場ですので、易刺激性の構造が分かるだけでも、次につながっていくと。

やはりハンチントン病をアクチビンが改善するようで、PSD-95の結合阻害がどうアクチビンと結びつくのか?

息子は記憶のかなり良いタイプの自閉症で、かなりの暑がり、周りの大学院に行かれるような高学歴の方で自閉症スペクトラムに入る方が何人かおられますが、かなりの暑がりと冷えるタイプの方に分かれるような、管を形成するアクチビンとシートを作るVEGFのどちらかが不足すると同じ状態がでるのではと考えていますが、それに暑がり寒がりがつながっているのではと。

我流のソリューションを求める立場で、研究される方とはちがう単純な考えですが。
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http://www.wako-chem.co.jp/siyaku/journal/jiho/pdf/jiho683.pdf
アクチビンの作用とその制御
徳島大学分子酵素学研究センター 杉野紀志子、杉野  弘

脳・神経系での働きに注目すべきデータが蓄積されつつある。これまでに、ある種の神経細胞の生存維持、毛様体神経節細胞の分化誘導などの作用が報告されていた。ところが、最近になって、ラットへのカイニン酸の投与によっててんかんを誘導すると海馬にBA mRNA が一過性に高まる。また、海馬に電気刺激を加え長期記憶を惹起すると、同様にBA mRNA の発現が海馬に認められている。さらにハンチントン病や脳虚血のモデル動物にアクチビン A を脳室内投与すると有意に病状が改善されるとする報告もある。
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  1. URL |
  2. 2008/01/16(水) 15:23:58 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

>クニさん

常識の範囲内でお互いにコミュニケーションを取っていただくことは歓迎すべきことだと考えておりますので問題ありません。
ただ、フォローできていないので申し訳ないです。
  1. URL |
  2. 2008/01/16(水) 18:25:46 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

kawaさん今晩は。

理研のノックアウトはこちらですね。

Autistic-like phenotypes in Cadps2-knockout mice and aberrant CADPS2 splicing in autistic patients
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17380209?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

以下素人の戯言なので誤りがありましたらご指摘をお願いいたします。

自閉症の研究は、発症頻度の割には進んでいないなと感じています。
全くフォローできていないのですが、「自閉症」といってもかなり広範囲なスペクトラムの表現型を示すことから、複数の疾患の総称として捉えております(統合失調症のように)。
また、そのような表現型を示すに至る遺伝子型も人によって異なってくるものと思っています。
従って、実験的に多くの分子の関与が示されているのはそのような多様性に因るのかも知れません(分らないですけど…)。
そのような理由で疾患の解明・治療が困難になっているのかと妄想しています。

まだまだ「自閉症」を生物学が捉えきれていないのかもしれませんが、おっしゃる通り、段階ごとに因子を捉えていくことで疾患の理解と治療戦略が得られると期待しております。
  1. URL |
  2. 2008/01/16(水) 18:29:13 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

我流のソリューションを単純な考えとはまったく思いません.
眼前で起こっていることを何とかしたいという思いは大変なものだと思っています.


(治療に結びつく)研究という意味での自閉症ですが,診断基準としては
3つの(行動的)主症状によって判断されます.スペクトラムとはいいますが,
一応この基準に照らし合わされます.
ところが,geneに関する分析ではこれら3つの主症状はそれぞれ独立したgeneの
(少なくとも染色体)の関与が報告されており,さらにどうもそれぞれの症状が複数の
geneによって制御されているため,分離が非常に難しい.ということが分かって?
きました.
ですから,表現型は統一できるけれども(それでも3つのコンビネーション+他の
関連症状が重なってきます),遺伝子型は層構造をなしている.ということなのだと
思います.
geneの分析は根本治療に近づく手ですが,実際問題,現時点で問題を抱えている
人にとっては対処療法的でも良くなるといいという気持ちだと思います.ところが,
この点に関して,つまり主症状を現時点制御している因子に関する検討はそれほど
多く見当たりません.
研究者が良くやる方法は,モデル動物を作り上げ,何らかの処置をして状態が
改善されるか,という方法でしょうけれども,自閉症に関してはモデル動物が存在
しない,という問題があります(いくつか候補はありますが,良い候補ではないという
認識です).ですから,関連しそうなものが見つかっても,それとなく関与を匂わせる
という情けない発表しかできない,ということです.あるいは関連する1つのメカニズム
に関してのみ分析するしかないのでしょう.

クニさんが例示しておられるように,暑がりである,という症状に対してどう対処するか,は自閉症の根本治療とは関連しない方法で対処できる場合があります.
もちろん,それが引き起こされるということは,何らかの変調が元にあるから生じる
わけですけれども,主症状とのつながりと比較して,関連症状の広がりと,それとの
関連が多肢にわたること,それから主症状が元々捕らえにくい(特に日本人は苦手
ですが)社会行動にあること,これが研究を難しくしていると思います.

ただ,日本とは異なり,米国には心因論に基づく自閉症差別はありませんし,
国がサポートを明記して,巨額を投資しているので,日本に比べて展望は明るい
とおもいます.
そのような状況で,クニさんのように,情報を集め,公開し,対処を進めておられる
方はすごいと思いますし,少しでも解明が進むことを願って止みません.


  1. URL |
  2. 2008/01/17(木) 06:10:56 |
  3. Kawa #-
  4. [ 編集]

ikettieさん、この場の機会を与えて頂いて、本当に感謝しております。
また、Kawaさん、よろしくお願いします。

自閉症状がでる脆弱X症候群がPSD-95に関係しそうで、人生のかなりも部分自閉症につき合っている感覚では、ここの構造に関係するところに自閉症があるとおもえ、ここ以外では多方面にわたることに説明がつかないとますが、とにかく易刺激性のことから攻めていけば、他の改善もついてくるのではと。

アクチビンが影響されるヘパラン硫酸などの外部マトリクスの分解は、一酸化窒素や活性酸素種により分解する外部マトリクスが変わる、一酸化窒素、活性酸素、グリア細胞、また発生分化にかかわる場所で、よく分かりませんが、研究するのに難しい場所なのかと。

まだ目がいっていないだけで、目がいけば早いのかともおもいますが、。

免疫のTLRがGSK3βなどが関係する発生の背腹の分化に関係あるようで、アクチビンなど、もともと発生の時にある仕組みを免疫や性や記憶など生存に関係するところが広く使っているのだとおもいます。

たぶんPSD-95の結合阻害がハンチントン病の易刺激性やうつなどに関係し、アクチビンがその症状を改善する、それにはここの一酸化窒素の産生が影響するのではと。

単純に考えると、アクチビンは濃度依存的に種々の器官を形成するので、不足で神経の形成が悪くなるなら、過剰でも神経の形成に変調が起こるのではと。

どちらでも易刺激性になるのは、生存に有利なのだとおもいます。易刺激性が両端でおこるとなると、易刺激性を抑えるのに、極端にはここがたぶん癌などとも関係する場所だとおもいますので、どちらで起こっているのかを考える必要があるとおもいますが、それには漢方で言う熱証・寒証がここの構造に根差しているものなのではと。

息子に飲ませて言い感触を得ているウコン、自閉症には脳内に炎症がありそうで、抗炎症作用があり、またアルツハイマーの関係でも注目されているので、まず私が飲んで、息子に飲ませたましたが、依存症に通じる強いこだわりを含め、状態がよくなったように感じられ、時間が少し経って、親がはっとさせられる、今にでなかった場にふさわしい言葉も。

失敗は、歯周炎をもつような女性に、広い活性酸素種の解毒作用のある白金ナノコロイドを勧めたところ、肌の炎症や関節の痛みがでてきたこと、息子にはなにがしの効果を感じるので、相手に合わせる必要を感じたのですが、暑がり寒がりで判断出来ないかと。

統合失調症の方にリウマチの罹患率が低いこと、この辺に関係し、細胞外マトリクスの状態の違いを現しているのではと。

日々、自閉症とつきあってあれこれやっているので、本当に研究の現場から見ると、おいおいと言うことが多いとおもいますが。
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http://www.biotoday.com/view.cfm?n=19981
脆弱X精神遅滞タンパク質は、学習に関与する分子・PSD-95をコードしているmRNAの安定性をコントロールする
この記事にコメントする
2007-05-28 - mRNAに結合してmRNAの翻訳を調節しているタンパク質・FMRP(fragile X mental retardation protein、脆弱X精神遅滞タンパク質)の欠損により脆弱X症候群が発現します。また、樹状突起へのmRNAの局在においてもFMRPは重要な役割を担っていると考えられています。
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  1. URL |
  2. 2008/01/17(木) 14:04:20 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

脆弱X症候群は,ご呈示されたようにすでにFMRPという原因遺伝子が分かっています.もちろん,自閉症と症状が似ていることから,FMRPの欠損動物が自閉症モデル
になりうる,という主張も多いです.しかし,やはり根本という意味では異なるものです.
アクチビンに関しても,神経発生の段階での作用と,神経形成後の作用とでは
確実に分けなくてはいけないでしょう.舞踏病のモデルへの投与は,神経形成後の
効果に関するものですが,他に引用されている部分は神経形成にかかわるアクチビン
の効果が大半です.
ウコンの効果に関しては,アクチビンなどの遠いところからの関与というよりは,
直接的にグリア細胞,つまり免疫系の関与を考えられた方が良いかと思われます.
大抵の自閉症で炎症性反応が強いという知見をご存知と思いますが,脳内に炎症
があるのではなく,脳内にある(全身性に)炎症を発生させる司令部の活性が強い,
と考えるべきと思います.要するに,グリア細胞の活性が亢進しているのですが,
この炎症性反応の司令部は,エストロジェンによる賦活を受けますから,思春期以降
炎症反応に関連した問題がでてくることは,性ホルモン系の成熟と免疫系との関係
が重要であるのでしょう.
ちなみに,解毒作用というのはイマイチよく分からないのですが,おそらく炎症系を
賦活させるのでしょうから,確かに良くないと思います.
リウマチも炎症系の賦活が脆弱性をあげていますので,自閉症の周辺症状に関して
炎症司令系は大きな影響を及ぼしていそうです.

  1. URL |
  2. 2008/01/20(日) 05:00:21 |
  3. Kawa #-
  4. [ 編集]

ウコンだけでも3種類が混じり、どの成分がというのがあるでしょうが、まぐれですが、とにかく息子が少し落ち着き、依存症に近いこだわりが緩和したとおもいます。ウコンは、iNOSの抑制と酸化ストレスの緩和をするようで、弱いですが白金ナノコロイドでも同じ傾向を感じましたので、とにかく酸化ストレスに減らすと、効果があるのかと。

息子、有名なテンプル・グランディンさんと同じタイプかとおもっていますが、酸化ストレスのASK1や圧力で活性化するASK3からAktの過活性しているのではと。肌がなめし革のようでALSの方の肌の状態と似ているのではともおもっています。

で、下記のSOD1に変調のあるALSとASK1の関係のようなことがあるのではと。小胞体ストレスに影響されるアストロサイトのGLT-1が抗酸化物質のグルタチオンの産生に影響し、依存症と関係するのではというのがあるそうなので、我が家のタイプのかなりつよいこだわりのあるタイプの自閉症は、こちらの亢進があるのかと。
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http://www.togo-nou.nips.ac.jp/publication/seika/2006seika/18-5.pdf
研究課題名 異常蛋白質蓄積によるASK1 シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明
研究代表者名 西頭 英起 E-mail nishitoh.osur@tmd.ac.jp
所属・職名 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科・特任助教授

研究成果報告書
この変異型SOD1 誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation: ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1 がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD 関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERAD に必須の分子と変異型SOD1 が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1 とこのERAD 構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1 誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1 ノックアウトマウスではALS の病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1 によるERAD 構成分子機能阻害がALS の病態進行に大きく関与していることが示唆された。
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  1. URL |
  2. 2008/01/22(火) 05:11:55 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

一酸化窒素の産生が、ここに繋がるのではないかと。
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http://jstshingi.jp/abst/p/07/15/chubu10.pdf
JST「新技術説明会」2007年11月2日
原英彰 岐阜薬科大学 薬効解析学研究室

統合失調症様モデルマウスの紹介
本技術の概要
ヘパリン結合性EGF 様(Heparin binding EGF-like growth factor: HB-EGF)増殖因子を前脳選択的に欠損させたマウスは、統合失調症モデルマウスとして利用でき、新薬開発のための病態解明並びに薬効スクリーニングに応用できる。

従来技術・競合技術との比較
本マウスは統合失調症様の病態を示すが、陰性症状並びに陽性症状ともに併せ持ったモデルであり、この様なモデルは見当たらない。

新技術の特徴
本マウスは、
. 統合失調症様の陽性症状を示す。
. 統合失調症様の陰性症状を示す。
. 認知障害を示す。
. 本マウスは統合失調症の仮説であるドパミン仮説、グルタミン酸仮説、神経発達障害仮説全てに該当する。
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http://cell-biology.biken.osaka-u.ac.jp/MekadaLabHP/Iwamoto/5DC19E67-697E-4475-9CEC-06C6FE198DF6.html
岩本 亮 大阪大学 微生物病研究所 細胞機能分野 准教授

1 HB-EGFのいろんな働き方モード

私たちや他の研究グループらによって、主に培養細胞を使った研究から、HB-EGFはいろんな「働き方」をしているということがわかってきています。この「働き方」というのには、以下のような様式が知られています(図1参照)。

マトリクライン(Matricrine):
sHB-EGFが細胞外マトリックスのヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)と結合しながら働きます。HB-EGFは自身のヘパリン結合部位を介してHSPGのHS糖鎖と結合します。HB-EGFとHS糖鎖の結合は、HB-EGFの活性を上昇させますが、HB-EGF自身の活性にとってヘパリン結合部位は必須ではなく、かえってHB-EGFのEGFドメインの活性を構造的に負に制御していて、HS糖鎖のヘパリン結合部位への結合がこの負の制御を解除している、ということを私たちは報告しています(Takazaki et al., 2004 JBC)。これらのことから、HSPGはHB-EGFの活性を制御する重要な因子であるといえます。
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  1. URL |
  2. 2008/01/25(金) 22:28:04 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

クニさんこんばんは。

統合失調症のモデルマウス作製に汎用されるPCPの作用にnNOSが必要という報告もあり、結構複雑ですね。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11432693?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16139176?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum


また統合失調症の患者ではnNOS発現量が上昇しているという報告も。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15094474?ordinalpos=34&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

NOの量はかなり厳密に制御されていると思うので、薬のターゲットとしてはなかなかハードルが高いのかもしれません。


ご紹介いただいたノックアウトマウスについての論文などはご存知でしょうか?ちょっと探してみたところ、見つからなかったので。
ただ細胞外マトリックスの変化による表現型として、非常に興味深いですね。
  1. URL |
  2. 2008/01/28(月) 19:37:59 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

ノックアウトマウスには情報をもっていません。
EGFが統合失調症に関係するのかなとおもったのは那波先生の下記で。
HB-EGF、黄体と関係するなど、なかなか興味深く、イメージを掴もうとしているところです。
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http://www.ccr.niigata-u.ac.jp/kyodokenkyu/annual/vol7/seikahoukoku/7014.pdf
神経栄養因子で作製した統合失調症モデルの分析・評価・応用
(新潟大学脳研究所)那波宏之 (三菱ウェルファーマ株式会社)二村隆史
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http://www.jst.go.jp/kisoken/presto/complete/cellfunction/scholar/3/pdf/05.pdf
膜型増殖因子の持つ細胞増殖のアクセル機能とブレ-キ解除機能の 分子機構の解明
東山 繁樹

このEGFRのトランス活性化にはEGFRのリガンドである膜型増殖因子EGFファミリー,特にHeparin-binding EGF-like Growth Factor (HB-EGF)が細胞膜表面上で膜型メタロプロテアーゼADAMsにより切断される“shedding”反応がキーステップである(Figure1)。

このsheddingによって生じる遊離型細胞外ドメインは増殖因子としてEGFレセプターを活性化し、続いて細胞内のRas-Raf-MAPキナーゼカスケードを活性化して増殖シグナルを惹起する。

一方、shedding後に細胞膜に残るC末端断片ペプチド(CTF)の役割についてその機能は全く不明であった。 我々はHB-EGF-C末端断片ペプチド(HB-EGF-CTF)が速やかに核内に移行し、転写抑制因子Promyelocytic leukemia zinc finger protein (PLZF)と結合しこれを核外に汲み出す反応を誘導することを見い出した。

研究成果
2)HB-EGF-CTFによる細胞周期および周期関連因子の制御
(1) HB-EGF-CTF とPLZF の細胞周期進行に伴う細胞内局在変化:
(2) PLZF によるcyclin Aの発現抑制の解除:
(3) PLZF によるc-mycの発現抑制の解除:
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http://cas.eedept.kobe-u.ac.jp/~seeds/medicine/takekida1.html
◆黄体形成と退縮の過程におけるHB-EGF発現とジャクスタクライン機構
(教官等名)武木田 茂樹
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  1. URL |
  2. 2008/01/29(火) 16:35:14 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

コメントを異常に伸ばしてすみません。

息子が飲んで調子の良いウコン、グルタチオンの産生に関係していたと
おもうのですが、たぶんそれがGABAに効いてくるのでは?
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http://www.docguide.com/news/content.nsf/news/852571020057CCF685257376006AB59A?OpenDocument&c=&count=10&id=7351F4B87C1B82EC8525734800628775

N-Acetyl Cysteine May Aid in Treatment of Schizophrenia: Presented at ECNP
By Paula Moyer

VIENNA, AUSTRIA -- October 16, 2007 -- N-acetyl cysteine (NAC), an over-the-counter remedy used as a mucolytic agent for some pulmonary conditions, may be of benefit in the treatment of schizophrenia, according to a team of Australian investigators who presented their findings at the 20th European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Congress.

"The fact that NAC, a glutathione precursor, shows some promise may mean that glutathione deficiency is involved in the pathogenesis of schizophrenia," said principal investigator Michael Berk, MD, Professor of Psychiatry, University of Melbourne, Melbourne, Australia, presenting here on October 16.
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http://www.nips.ac.jp/news/2006/20070320/
ストレスによる神経細胞特異的カリウムークロール共役担体(KCC2)の脱燐酸化・内在化とGABA抑制作用の機能消失
 発達生理学系 生体恒常機能発達機構研究部門

神経細胞特異的カリウムークロール共役担体(KCC2)は神経細胞内Cl-濃度の恒常性を保つ重要分子であり、Clチャネルを開く抑制性伝達物質であるGABAおよびグリシン応答を規定している。

未熟脳および各種神経障害後にはKCC2の発現が低下し、GABAは脱分極応答をしめすことに近年注目が集められている。特に障害後には急速なKCC2の機能低下が起こり、蛋白発現以外の機能制御の存在が示唆されていた。今回、培養海馬神経細胞を用いて、種々の神経細胞ストレス(過酸化酸素〈注、過酸化水素?〉、BDNF, 過剰興奮)によって、蛋白およびmRNAの低下消失に先行してKCC2の脱リン酸化が起こることが判明した。この変化に伴い、細胞内Cl-濃度は2段階(1時間以内、6時間以降)で増加をしめすことが判明した。障害後の脱リン酸化はKCC2の細胞膜発現を減少させることが判明した。この結果、GABAは障害培養神経細胞に脱分極を惹起し、細胞死を促進することが判明した。脱リン酸化酵素阻害剤によって、ストレスによる初期(蛋白発現減少以前)の細胞死は優位に抑制された。また、KCC2を強制発現した神経細胞においては、早期および後期いずれの時期においても優位にGABAによる細胞死を抑制した。これらの結果から、種々の神経障害によって脱燐酸化によるKCC2の細胞内在化、その後の蛋白発現自体の消失によってGABAは細胞脱分極―細胞死を惹起することが判明した。

Oxidative stress (H2O2) and the induction of seizure activity (BDNF) and hyperexcitability (0 Mg2+) resulted in a rapid dephosphorylation of KCC2 that preceded the decreases in KCC2 protein or mRNA expression.
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  1. URL |
  2. 2008/01/30(水) 10:41:23 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

コメントが伸びるのは構いませんが、フォローできていないので内容のある返事出来ないことは申し訳無いと思っています。

一点ちょっと調べても良く分からなかったのですが、グルタチオンとGABAの関係、ここでは「グルタチオンとKCC2の関係」と言った方が適切かもしれませんが、について教えて頂ければと思います。
酸化ストレスへの「防御機構」などという捕らえ方でしょうか?それとも直接結合などするのでしょうか?全く知らないので…。
  1. URL |
  2. 2008/01/30(水) 23:03:55 |
  3. ikettie #OZLGmE/2
  4. [ 編集]

グルタチオン、あまり深く考えず過酸化水素の解毒でとおもっています。

グルタチオンの産生に関係するとおもうアストロサイトのGLT-1が、依存症とてんかんに関係することや、SODの染色体を多く持つためにかえって過酸化水素の酸化ストレスをかかえてしまうダウン症の人が40代でアルツハイマー様の認知症を発症しやすいことなどとも何かGABAと関係しないかと。

母性と社会性のオキシトシンがGABAの興奮性と関係しそうなこと、またここの出発点に戻る女性の性周期と関係深くまた満腹中枢でもある腹内側核とも関係ありそうな。

この腹内側核で発情とエネルギーの蓄えとのバランスをとっている、先日見た映画の「アース」のいろいろなシーンが浮かんできます。
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http://www.mt-pharma.co.jp/general/science/06/2006_12_15/sci_jsumm.htm
母体から分泌されるオキシトシンは出産時の胎児の脳内GABA作動性神経伝達を興奮性から抑制性に一時的に切り替える

Maternal Oxytocin Triggers a Transient Inhibitory Switch in GABA Signaling in the Fetal Brain During Delivery

胎児のニューロンを出産に備えさせるために、母体と胎児の間で行われるシグナル伝達のメカニズムについて報告する。未熟なニューロンでは、γ‐アミノ酪酸(GABA)が主要な興奮性神経伝達物質として機能している。今回われわれは、出産前の短時間の間、細胞内の塩化物イオン濃度が一過性に減少し、GABA作動性ニューロンが興奮性から抑制性に切り替わることを見出した。このような現象は、母体から分泌され分娩に不可欠なホルモンであるオキシトシンによって惹起された。In vivoで、出産前にオキシトシン受容体アンタゴニストを投与すると、胎児ニューロンにおけるGABA作用の切り換えは阻害され、酸素欠乏症状がより悪化した。したがって、母体から分泌されるオキシトシンは胎児のニューロンを抑制し、出産時の損傷に対する抵抗性を増強すると考えられる。
----------------------------------------------------
http://www.kanazawa-u.ac.jp/university/administration/prstrategy/eacanthus/0702/images/08_pdf_01.pdf
相手を認識し記憶するのに必要なCD38分子の機能を発見
金沢大学医学系研究科教授
金沢大学21世紀COEプロジェクト「革新脳科学」拠点リーダー 東田 陽博

本発見の展望 CD38分子の機能低下がオキシトシン分泌を低下させマウスの社会行動異常を生じ、機能回復によりその行動異常の改善を証明した。したがって、ヒトでも、CD38が自閉症を含む発達障害者の社会行動異常の原因の一つであることが十分考えられる。
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http://wwwsoc.nii.ac.jp/psj/jpsj/06810/068100355.pdf
脳の性分化
 佐久間康夫 日本医科大学大学院医学研究科システム生理学分野

細胞レベルでの脳の性分化

視床下部の主要な興奮性伝達物質はmethyld-aspartate(NMDA)受容体を活性化するグルタミン酸である.活性化したNMDA 受容体はCa2+ の細胞内への流入を起こし,アポトーシスやシナプス可塑性の変化を招く.また,成熟した脳では抑制性伝達物質として働くγ-アミノ酪酸(GABA)は幼弱なニューロンでは興奮性に働く.

幼弱なニューロンではCl -イオンを取り込む1 型Na+-K+-2Cl -共輸送分子(NKCC1)が存在する一方, K + とCl -を運び出すK + - C l -共輸送分子(KCC2)の発現が少ないため,細胞内Cl -濃度が高く,GABA 受容体が活性化するとCl -の流出による脱分極が起こるためである.

エストロゲンが細胞の成育を促しNKCC1 の発現を抑えればアポトーシスは抑制される[59].GABAA 受容体β3サブユニットの遺伝子をノックアウトしたマウスで視床下部腹内側核の体積が増加した[60]のはGABA 作用の遮断によるアポトーシスの阻止によるとも解釈できる.ただし,胎生13 日には腹内側核をとりまく部位でGABA の合成が起っているのに対し,腹内側核にGABA 陽性細胞が現れるのは出生時であること,野生型マウスではこの核の外側腹部に局在が限られるエストロゲン受容体α陽性ニューロンの分布がノックアウトマウスでは広く分散することに基づき,GABA がニューロンの移動を調節する可能性も提唱されている[ 6 0 ].

G A B A はイオンチャネルであるGABAA 受容体ばかりではなく,三量体G タンパク共役型のGABAB を介してニューロンの移動を抑制することがマウス胎仔視床下部の培養系で示されており[61],GABA は複数の経路で視床下部の形態形成に関わるらしい.活きたニューロンの移動にGABA が実際に影響をおよぼすことは,トランスジェニック法で可視化されたGnRH ニューロンで示されている[62].この報告ではGABAA の遮断により培養脳切片中のGnRH ニューロンの動きが亢進し,本来の移動経路を逸脱することが示された.

他にもCl -ポンプ/ATPase,Na+,K+-ATPaseなどの活性化はニューロンのアポトーシスをまねく.キナーゼ系の活性化により,CREB の燐酸化など細胞の生存を促す経路の活性化の可能性もある.これらのイオンチャネルや酵素の転写翻訳がエストロゲンにより時期・脳部位特異的に行われて,部位特異的な脳の性差が生じると考えられる
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  1. URL |
  2. 2008/01/31(木) 05:19:01 |
  3. クニ #212trUV.
  4. [ 編集]

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