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体細胞でのCAG repeatの伸長

 Nature 2007年5月24日号
 OGG1 initiates age-dependent CAG trinucleotide expansion in somatic cells
 またしてもPolyQ病について。Huntington病モデルマウスを使ってCAGの繰り返し数が増えるメカニズムに迫っている。

 他の体細胞同様、神経細胞においても加齢に伴いCAGの繰り返し数が増える(注1)。また繰り返し数が増えれば増えるほどtoxicであり、細胞を死に至らしめる時間も短い。以上のことからCAGの繰り返し数が増えるメカニズムを明らかにすることは疾患の理解および疾患の治療に重要である。

 実際の実験にはHuntington病モデルマウスR6/1を使用。神経細胞では加齢に伴ってCAG繰り返し数や参加酸化(070627修正)されたDNA塩基(8-oxoguanineなど)が増えていることを示した。またHuntington患者由来の細胞に酸化ストレッサーであるH2O2を適用するによってもCAG repeatはexpandする。それと平行してH2O2適用によりDNAの塩基が酸化される。

 次にOGG1。OGG1は8-oxo-Gを認識し、除去するのに必要(primary enzyme that recognize and removes 8-oxoG from opposite C in DNA)。
すなわち酸化されてしまったDNAを元に戻すんだな、と思う。従って、これをノックアウトするとどんどん酸化されて、悪いことが起こるに違いない、と読んでいて予想したが結果は逆。R6/1とOGG1のノックアウトマウスを掛け合わせると、CAG repeatのexpansionが抑えられる。

 最後にin vitroでのassay。100bpのtemplateを二種類(RandomとCAG repeatを持ったもの)用意、共に23番目が8-oxoGになっている。RandomなDNA templateではOGGやAPE、Polβを加えても特におかしなことは起こらないが、CAG repeatを含むものはexpandする。BERの過程がexpansionに重要である可能性を強く示唆する。ただしここのexpansionのメカニズムは僕の理解を超えている(=よく分かりませんでした)。

 最後、Fig4dの"Toxic oxidation cycle"に関してはまだまだ想像の域を超えない。しかしCAGという配列がin vitroのBER再構成系でもexpandする、というのは非常に大きな発見だと思う。

 なおこの論文だけではCAG specificかどうかは分からないと思う。最後のhairpinのところだが、例えばGACとかでも同様の話をすることはできるのではなかろうか?実際の生体内においてそのようなGAC repeatなるものが存在しなかったり、疾患が存在しないのならばあまり意味は無いのだが。ただの個人的興味。

 また結論として、ダメージを受けた塩基を除去し、修復するという過程でCAGが伸びてしまう、というのはあまり救われない結果だと思う。
OGGを阻害するとexpansionは抑えられるかもしれないが8-oxoGは残るわけで、それはそれで別のところで悪さをするのではないのかな。

(注1)
Dramatic tissue-specific mutation length increases are an early molecular event in Huntington disease pathogenesis.
somatic cell…体細胞
APE…Apurinic/apirimidinic endonuclease
BER…Base Excision Repair (塩基除去修復)
  1. 2007/05/26(土) 14:25:56|
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