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Science 2007年3月30日号

CREB-binding protein modulates repeat instability in a Drosophila model for polyQ disease.

最初は何を言っているのかが全く分からず、何が凄くてScienceに載るのかが理解できなかった。徐々に分かった気になっているが、本当に分かっているのかどうかは不明。間違っていたらご指摘お願いします。

次の事が前提、Wikipediaより(こちらはハンチントン病についてですが)。

原因遺伝子としてhuntingtin 遺伝子が第4染色体短腕上に同定されている (The Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993)。huntingtin 遺伝子の第1エクソンには CAG の繰り返し配列が存在する。これは非病原性の場合では11~34コピーの反復であるが、病原性遺伝子では37~876コピーにもなる。繰り返し配列は系代する際に伸長し、特に父方の患者から受け継ぐときには原因不明の機構により大きく増加する。


 ここで、CAGの繰り返し配列は系代する際に伸長することがポイント(Wikipediaをソースにしている時点で手抜きですが)。今回の論文ではその伸長のメカニズムの一端が分かったということで、これは凄いと思う。

 CAGの繰り返し配列が異常に伸長したSCA3を持つショウジョウバエを作成。系代していくと徐々にCAGの繰り返しの数が増えていく。これはCREB-binding proteinの(ヘテロ)ノックアウト(転写はOFFになる方向?)で助長される。またHDAC阻害薬(転写はONになる方向)のTSA投与で抑制される。CREBのノックアウトやTSAではSCA3のmRNA量自体は変化していないので直接のターゲットではないにせよなんらかの形で転写活性が伸長を制御している、かもしれない。
 本当に転写活性が必要なのかどうか、実は分からない。従ってタイトルも"transcription"という言葉はなく"CREB-binding protein"になっている。

 一方で伸長するのを抑える方向には働いているが、繰り返し配列を減らす方向には働いていない。従って根本的な治療には至らないが、伸長のメカニズムを明らかにしたのは大きい。またsupplementでpolyQ huntingtinについても同様の結果が得られており、polyQ病一般に存在するメカニズムなのかもしれないという大きな期待を抱かせてくれる。
 
多分凄いことは他にもあると思うのですが、正直この程度にしか理解できていません。

 あとHDACは先日のNatureにも登場するなど結構注目されているのでしょうか。
 
  1. 2007/05/18(金) 18:12:38|
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