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痛覚のみを抑制する局所麻酔

Inhibition of nociceptors by TRPV1-mediated entry of impermeant sodium channel blockers
Nature. 2007 Oct 4;449(7162):607-10.
Binshtok AM, Bean BP, Woolf CJ.

 日本語タイトルは『非透過性ナトリウムチャネル遮断薬のTRPV1を介した進入による侵害受容器の抑制』らしい。

 とりあえずアブストメモ。

・臨床で用いられている局所麻酔剤は比較的脂溶性が高い。
・それ故ターゲットのナトリウムチャンネルに到達するために細胞膜を透過・拡散して行く。
・従って、sensory neuron以外の神経細胞の興奮性も抑制してしまう。

→侵害を感じる神経細胞のみを抑制したい。

・QX-314 (sodium channel blocker、電荷を持ち細胞膜を透過しない)をTRPV1 channelを介して細胞内へと導入する。
・具体的にはTRPV1のアゴニスト(capsaisin)をQX-314と共投与した場合のみ細胞の活動は抑制される。
・QX-314のみを投与した場合や、TRPV1を発現していない細胞の活動は当然抑えられない。
・機械的侵害、熱による侵害に対する閾値の上昇は比較的長時間効く(2時間以上)。
・lidocaine投与時とは異なり、運動機能や接触の感知機能は抑制されない。つまり痛みだけ抑えられる。


・これはすごいのだがQX-314導入時に共投与するcapsaisinが痛みを誘導しないのでしょうか…(capsaisinだけでは、Fig3を見たところ侵害刺激に対する応答を起こすの閾値が下がっていますね)。一時的に痛がるのか?

・生物はbasalの状態で(特に「痛い」と感じるような状態ではなくとも)ある程度の侵害を常に感知してるはずなので、TRPV1というのはある程度恒常的にopenな状態では?その上でQX-314を投与するということなので、このlogicで臨床応用する際にはcapsaisinなどのTRPV1 agonistは必要ない?しかしFig3とかではcapsisinが必要らしい。最初の仮定が間違っているのかも。すなわちTRPV1が開く閾値は高いのかな(普段受けている程度の刺激では開いていない)?

・他のchannelを通じて関係のない細胞に何故入らないのかが不思議だ。入っているけれど効いていないのかもしれないし、TRPV1のみ通過するのかもしれない…。

・「チャンネルのporeを介して膜非透過性の低分子量化合物を細胞内に導入する」というのは凄い話ですね。しかしよく通るものですね、TRPV1にはあまり選択性はないのでしょうか。

・なおTRPV1の内因性アゴニストは同定されていないらしい。

 TRPVといえば…ということで生理学研究所・富永研研究内容も。
  1. 2007/10/10(水) 22:07:43|
  2. 論文
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