日々の戯言~研究とか薬とかST250とか~

その他ダイエットや就職活動記など色々な出来事の備忘録

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抗ヒスタミンと眠気

ちょっと古いけど薬事日報から、抗ヒスタミン薬の副作用‐前頭葉の血流低下が一因に

 原著(Psychopharmacologyらしいです)を読んでいないので正確なことは分りませんが、ある意味予想できたかもしれない結果だけれども面白い。僕も眠れなかった頃はドリエルと同じ成分同じ効き目(これじゃあジェネリックの説明と同じじゃないか)のレスタミンを飲んでいました(注1)。ドリエルもレスタミンは主成分はジフェンヒドラミンでヒスタミン受容体(H1)に効きます。抗ヒスタミン(H1)薬はアレルギーの薬や風邪薬に使われていますが、風邪薬を飲んだ時に眠くなるのはこの成分の作用です。

 今回の研究では「プラセボ」と「眠くならない新世代の抗ヒスタミン薬エピナスチン」、「眠くなる旧世代の薬ケトチフェン」を使って実験。プラセボとエピナスチン投与群では特に大きな違いは見られなかったがケトチフェンを投与した群では前頭葉の血流および活性が低下。どうやって前頭葉の血流低下を引き起こすのかは分りませんが、抗ヒスタミン薬で眠くなってしまう人間としては興味深いです。

 原著を読んでいないけど勝手な感想、あまりメカニズムのことには触れない方向で。
 旧世代の抗ヒスタミン薬で眠くなる人と眠くならない人が存在しますが、眠くならない人はケトチフェンを投与されても血流が低下しないのでしょうか?そもそも眠くならない人にはケトチフェンなどをアレルギーの薬として使用しても効かなかったりするのでしょうか?
 旧世代と新世代の抗ヒスタミン薬って何がどう違うのでしょうか?H1受容体以外の作用点(抗コリン作用など)がクリティカルなのでしょうか。
 H1受容体ノックアウトマウスにケトチフェンを投与しても沈静作用は見られなくなるのでしょうか。
 他にも色々ありますが、とりあえず眠くならなければなんでもいいです。風邪薬にカフェインとか入っていても「覚醒」という意味では大して効かないのに「利尿」という意味ではよく効くだけなので(これこそプラシーボ効果かもしれない)。

(注1)
レスタミンを飲んでいたという事実を書いているだけでして、ドリエルの代わりにレスタミンを飲むことを勧めているわけでもなんでもありません。薬を服用する際は医師・薬剤師にお問い合わせくださいませ。
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  1. 2007/05/31(木) 19:36:22|
  2. 薬・製薬会社
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Nikkei Business 2007年5月30日号

 NB100はアステラス製薬
 免疫抑制剤タクロリムス(大学での実験屋さんとしてはFK506の方が馴染みがあるかも)とタムスロシン(ハルナール、おしっこの薬?)の特許が切れ始めているなか研究開発費が減るというのが違和感を覚えるところ、という話。ファイザーのこともありますし、世界的にも製薬業界は大変です。

  1. 2007/05/30(水) 09:12:20|
  2. 薬・製薬会社
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難しいことを分かりやすく

 昨日学振の書類提出期限でした。直前まで後輩たちが大わらわでした。とある後輩が教授チェックを受けた時の話をあとで聞きました。

教授「わかりにくい。去年のikettieの書類を読んだだろう、あの位わかりやすくかかなきゃ」

!!

 確かに学生のあいだでは「わかりやすさ大賞」を受賞していたのですが嬉しくない、教授にまで評価されていたとは思わなかった。だからと言って何かが変わるわけでもないのですが…。


 話が逸れますが、プレゼンテーションというのは研究の中でも重要な要素だと思います。もちろん、スライドは凝っているけれど内容が伴っていない、などでは却って滑稽ですが、内容が同じならばプレゼンが良い方が良いに決まっています。以前の僕は「内容が良ければプレゼンが下手でもわかる人にはわかる」と思っていましたが、現時点ではその考え方は誤りだと思います。
 就職活動のエントリーシート、面接、学会発表、論文投稿、全てがプレゼンテーションです(ブログなどもそうだと思いますが、そこまで考えてこの文章を書いているわけではありません)。内容や相手によって色々変えるべき点もでてくるので一概にどうすればいいのか、ということはわかりません。あえて一点挙げるとすれば情報量を保ったまま簡略化すること、これに気をつけています。難しいことを難しく言う、これは簡単です。勿論、易しいことを難しく言う、易しいことを簡単に言う、ということも難しくありません。難しいのは、難しいことを易しく(≒分かりやすく)言う、です。実際にそのようなプレゼンを行うのは難しいのですが、このことを意識しただけでも自分のプレゼンが変わったことが実感できました。

偉そうなことを言っていますが自分自身が満足できるレベルに達しているわけではないので精進せねばなりません。そもそもこの文章自体が分かりづらいかな。
  1. 2007/05/29(火) 21:31:39|
  2. 研究室
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ダイエット

 実験でいっぱいいっぱいなのでゆるゆるの話が続きます。ご了承くださいませ。

 パソコン買っちゃいました、Vistaです。 恐れていたほど使いづらくないですが、慣れるまでは時間がかかりそうです。

 そんなことはどうでもよくて今日健康診断行ってきました。一昨年の体重・体脂肪率を基準(0、0)とすると昨年は(+6.4kg、+4.5%)でした。保健センター帰りにお菓子を買おうとしたのに減肥茶を買うはめになったあの日から一年、今日のためにダイエットしてきたのでした。


結果は…(-2.2kg、-0.8%)でした。昨年から-8.6kg、-5.3%です。

 目標だった55kg、15%もクリアですが、ちょっと減りすぎじゃね?研究室では健康悪化説、やつれた、との噂が飛び交っております。
去年が異常だったんだってヽ(`Д´)ノ
  1. 2007/05/28(月) 20:27:44|
  2. ダイエット
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ツーリング~銚子~

 Mixiの「ST250in東京」ツーリング企画に参加しました。
 基本的に人見知りですが、普段の生活では人間関係が限られているので思い切って参加してみました。小学生が遠足の前の晩に寝られない様に、前日の夜は寝られませんでした。余裕をもって家をでたはずなのに時間ぎりぎりだったりして結構焦っていましたが、とても楽しかったです。
 ST250はかなりマイナー(だと思う)なバイクだけに、敢えてそれを選ぶ人の性質(?)というのはある一定の範囲内の収まるのではないかと思います。それはそれで似たような人間ばかり集まってしまうのかもしれませんが、普段会えない人達だったのでとても新鮮でしたし、刺激になりました。次回も日程が合えば参加したい。
 みんな色々カスタムしていましたが、自分だけノーマルで、却って珍しいそうです。ウィンカーの移設とミラーの交換はしたいんだけど時間が…(注1)。

(注1)
 「時間が…」とか言っている割にはツーリングに行っているではないか?というツッコミは無しで。ちゃんと今日も帰ってきてから実験していますよorz。

  1. 2007/05/27(日) 19:31:24|
  2. ST250
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体細胞でのCAG repeatの伸長

 Nature 2007年5月24日号
 OGG1 initiates age-dependent CAG trinucleotide expansion in somatic cells
 またしてもPolyQ病について。Huntington病モデルマウスを使ってCAGの繰り返し数が増えるメカニズムに迫っている。

 他の体細胞同様、神経細胞においても加齢に伴いCAGの繰り返し数が増える(注1)。また繰り返し数が増えれば増えるほどtoxicであり、細胞を死に至らしめる時間も短い。以上のことからCAGの繰り返し数が増えるメカニズムを明らかにすることは疾患の理解および疾患の治療に重要である。

 実際の実験にはHuntington病モデルマウスR6/1を使用。神経細胞では加齢に伴ってCAG繰り返し数や参加酸化(070627修正)されたDNA塩基(8-oxoguanineなど)が増えていることを示した。またHuntington患者由来の細胞に酸化ストレッサーであるH2O2を適用するによってもCAG repeatはexpandする。それと平行してH2O2適用によりDNAの塩基が酸化される。

 次にOGG1。OGG1は8-oxo-Gを認識し、除去するのに必要(primary enzyme that recognize and removes 8-oxoG from opposite C in DNA)。
すなわち酸化されてしまったDNAを元に戻すんだな、と思う。従って、これをノックアウトするとどんどん酸化されて、悪いことが起こるに違いない、と読んでいて予想したが結果は逆。R6/1とOGG1のノックアウトマウスを掛け合わせると、CAG repeatのexpansionが抑えられる。

 最後にin vitroでのassay。100bpのtemplateを二種類(RandomとCAG repeatを持ったもの)用意、共に23番目が8-oxoGになっている。RandomなDNA templateではOGGやAPE、Polβを加えても特におかしなことは起こらないが、CAG repeatを含むものはexpandする。BERの過程がexpansionに重要である可能性を強く示唆する。ただしここのexpansionのメカニズムは僕の理解を超えている(=よく分かりませんでした)。

 最後、Fig4dの"Toxic oxidation cycle"に関してはまだまだ想像の域を超えない。しかしCAGという配列がin vitroのBER再構成系でもexpandする、というのは非常に大きな発見だと思う。

 なおこの論文だけではCAG specificかどうかは分からないと思う。最後のhairpinのところだが、例えばGACとかでも同様の話をすることはできるのではなかろうか?実際の生体内においてそのようなGAC repeatなるものが存在しなかったり、疾患が存在しないのならばあまり意味は無いのだが。ただの個人的興味。

 また結論として、ダメージを受けた塩基を除去し、修復するという過程でCAGが伸びてしまう、というのはあまり救われない結果だと思う。
OGGを阻害するとexpansionは抑えられるかもしれないが8-oxoGは残るわけで、それはそれで別のところで悪さをするのではないのかな。

(注1)
Dramatic tissue-specific mutation length increases are an early molecular event in Huntington disease pathogenesis.
somatic cell…体細胞
APE…Apurinic/apirimidinic endonuclease
BER…Base Excision Repair (塩基除去修復)
  1. 2007/05/26(土) 14:25:56|
  2. 論文
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Peer review

 昨日も書いたpeer reviewですが、面白そうとか言っている場合ではないかも。僕の論文が暗に批判されている気がします(名指しではなく、そのような実験系を使っている論文一般にですが)。僕自身も問題点に気づいていながらずるずる実験をしていたので、向こうの方が精度が高いことも分かっています。ただ解釈が分かれうるところなので、そのあたりがdiscussionに必要。この結果だけから自分の結果が否定されたわけでもなんでもない。
 また、この論文をさらに超えうる実験を行っているのでそちらも頑張らねば。
  1. 2007/05/23(水) 22:49:29|
  2. 研究室
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Peer review

 某神経系雑誌のpeer reviewが回ってきた。勿論僕宛てではないが、研究室の中でも結構特異なことをしていて、そちらの分野なので見せてもらうことになった。内容はまだ読んでいないので分からないが面白そう。ただし、まともに取り組もうとするとどのように判断すべきなのかが分からない。「この位の雑誌ならこの位の内容で」というのが審査する側から見るとイマイチ分からない。これまでは審査されてばかりでしたが、審査する方も大変なんですね。

  1. 2007/05/22(火) 21:40:02|
  2. 研究室
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検索

夜遅くなればなるほど学進関連の検索数が増えている。
自分も徹夜で、「こんなんで通るわけ無いよ」と思いつつ書いていました。
みんな頑張れ!
うちの研究室でもM2やDC2に応募する人が徹夜で頑張っている。
みんな頑張れ!

昨日給料が入ったけど今月は「家賃+学費+パソコン」だけで赤字ですorz。
自分もだけど、みんな頑張れ!

多少酔っています。
  1. 2007/05/21(月) 23:04:06|
  2. 戯言
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結婚式


 先週末またしても同級生の結婚式どいつもこいつもまったく…羨ましい。久しぶりに会う友人も。研究室に入ってから疎遠になりつつあるけれど会えるのは嬉しいし、お互い近況報告。
「(進路)どうするの?」と聞いたら
「○社に行く」とのこと。
僕はそこ落ちました…。

 色々聞いて結構驚いたのが男女による志望の違い。企業を志望した人とアカデミアを志望した人の割合が男女でかなり違うと感じました。正確にアンケートを取ったわけではないのでわかりませんが、女性の方がアカデミア志望率がはるかに高かったです。これって一般的なことなのでしょうか。
 勿論アカデミアでの人数自体は「男性>>女性」なのは分かっていますが、博士課程在籍者のアカデミア志望比率の男女差(分かりにくい文章だ)ってどうなっているのでしょう。女性は博士課程に進む時点である程度アカデミアと決めているのでしょうか?そもそも薬学以外(理学など)では「博士進学=アカデミア」なのでしょうが、気になります。

  1. 2007/05/21(月) 21:31:26|
  2. 戯言
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月田承一郎先生

 5/19土曜日でしょうか?タイマー投稿なので上手くいくか分かりませんが、とりあえず試してみます。ちょっと5/19は忙しいので前日の5/18に書いています。

 あまりタイムリーなことも書けないので昔読んだ文章。

Journal of Cell Biology (2006年1月30日号)
Shoichiro Tsukita: a life exploring the molecular architecture of the tight junction
Masatoshi Takeichi

 竹市雅俊先生による追悼文。特に次の小節が心に残った。

He continued to go to his lab even after that, and I have heard that even six days before his death he was up late discussing research with coworkers. Nothing, not even cancer, could keep him from the work he loved; indeed, Sachiko told me it was his wish to die while enjoying science by working, thinking, and typing out a manuscript for publication. This was a scientist's scientist, maintaining a true sense of curiosity and wonder to the last.



 あと小さな小さなクローディン発見物語という本も以前読んだ。何回も読みたくなる本、研究者でなくとも楽しめますし、読むことをお勧めします。
  1. 2007/05/19(土) 18:37:24|
  2. 論文
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Science 2007年3月30日号

CREB-binding protein modulates repeat instability in a Drosophila model for polyQ disease.

最初は何を言っているのかが全く分からず、何が凄くてScienceに載るのかが理解できなかった。徐々に分かった気になっているが、本当に分かっているのかどうかは不明。間違っていたらご指摘お願いします。

次の事が前提、Wikipediaより(こちらはハンチントン病についてですが)。

原因遺伝子としてhuntingtin 遺伝子が第4染色体短腕上に同定されている (The Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993)。huntingtin 遺伝子の第1エクソンには CAG の繰り返し配列が存在する。これは非病原性の場合では11~34コピーの反復であるが、病原性遺伝子では37~876コピーにもなる。繰り返し配列は系代する際に伸長し、特に父方の患者から受け継ぐときには原因不明の機構により大きく増加する。


 ここで、CAGの繰り返し配列は系代する際に伸長することがポイント(Wikipediaをソースにしている時点で手抜きですが)。今回の論文ではその伸長のメカニズムの一端が分かったということで、これは凄いと思う。

 CAGの繰り返し配列が異常に伸長したSCA3を持つショウジョウバエを作成。系代していくと徐々にCAGの繰り返しの数が増えていく。これはCREB-binding proteinの(ヘテロ)ノックアウト(転写はOFFになる方向?)で助長される。またHDAC阻害薬(転写はONになる方向)のTSA投与で抑制される。CREBのノックアウトやTSAではSCA3のmRNA量自体は変化していないので直接のターゲットではないにせよなんらかの形で転写活性が伸長を制御している、かもしれない。
 本当に転写活性が必要なのかどうか、実は分からない。従ってタイトルも"transcription"という言葉はなく"CREB-binding protein"になっている。

 一方で伸長するのを抑える方向には働いているが、繰り返し配列を減らす方向には働いていない。従って根本的な治療には至らないが、伸長のメカニズムを明らかにしたのは大きい。またsupplementでpolyQ huntingtinについても同様の結果が得られており、polyQ病一般に存在するメカニズムなのかもしれないという大きな期待を抱かせてくれる。
 
多分凄いことは他にもあると思うのですが、正直この程度にしか理解できていません。

 あとHDACは先日のNatureにも登場するなど結構注目されているのでしょうか。
 
  1. 2007/05/18(金) 18:12:38|
  2. 論文
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Journal of Negative Results in Biomedicine

 こんな雑誌があるのは知らなかった。例えば「○○は△△に関係ない」ということが分かったらそれはそれで新しいし、重要かもしれない(故に「negative」ではなく「positive」であると思う)が、そういうことは「普通」の雑誌では論文になり辛いのだろう。そのような結果も拾ってくれるならばありがたい。

 ひょっとしたら自分の仮説も既に誰かが試みて、positiveな結果ではなかったから論文になっていないだけだったりして、と思わないことは無い。そういう「negative」な結果でもちゃんと報告する場があるのはお金もマンパワーも時間も無駄にならなくていいのかもしれない。
 ただ論文にあることを鵜呑みにするのは危険なので、やはり検討しちゃうものもあるかも。
  1. 2007/05/17(木) 19:13:10|
  2. 研究室
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ツーリング…猿ヶ京温泉

 随分昔の話ですが、連休中(5/5)に温泉へ行ってきました。現実逃避真っ最中。

まず行き先を決めます。
・行ったことが無いところ。
・迷子にならなさそうなところ(結構適当に進むのでいつも道を間違えています)。

以上の条件を満たす猿ヶ京温泉に行くことに。
国道17号線沿いなので間違えようがありません。

家(7:10発)

東京都文京区弥生
↓R17(コンビニ休憩X1)
道の駅こもち(11:10)
↓R17
猿ヶ京温泉(12:10着、14:00発)(注1)
↓R17(注2)
湯沢
↓関越自動車道(土樽PA、上里SAで休憩)(注3)
練馬

家(18:40着)
走行距離385km

(注1)
昼食はその辺りの店でまいたけそば、上手かった。
他にも客が多数。
いかにもライダー風の二人がビールを飲んでいた、おいおい…。
温泉は 「猿ヶ京温泉まんてん星の湯」
川が良く見える露天風呂、景色が良かったが対岸の民家からもこちらが丸見え。
途中からおじいちゃんに連れられて女の子が二人(推定2歳と3歳の姉妹)。
まだまだ恥ずかしがらない年頃だがこちらが恥ずかしくなった。

(注2)
三国峠の風景は素晴らしかった。紅葉の頃にも行きたいがそんな余裕は無いのだろう。

(注3)
なんちゃって高速デビュー、250cc単気筒だと若干辛い。
100km/hまでがなんとか、80km/h程度が適当なところだと思います。
走行車線を走る分には十分なのでハードルは下がったが財布の方が悲鳴を上げている。
なおこの日に関しては睡眠不足が崇り、単調な高速道路は辛かった。寝てしまったらそのまま起きられなくなってしまうので大声で歌っていた。
無事帰宅、そのまま学校で実験…。

 写真は撮ってきたのですが、故障中のパソコンの中なので載せられません…。復活したら(可能性はあります)写真や就職活動について載せようと思います。


070728追記しました。
  1. 2007/05/16(水) 20:05:24|
  2. ST250
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東大生のこころ

 少し古いけど読売新聞より。抑うつ傾向の東大の院生が増えているとの事。

修士課程2年生(約3300人)に対する定期健診の際、疲れやすさや抑うつ状態について、自己記入方式で調べたところ、3割の学生が、「要注意」または「要診断」とされた。


「要注意」または「要診断」が3割いるのが多いのか少ないのか正直分かりません。まあ修士二年生は大変だろうな。あと「東大生」という記事にするのならば他大生とも比べて欲しい…。いずれにせよ抑うつ傾向の東大生が増えているのですね。東大生も大変なんですね。でもこれこそ研究室ごとの結果を見てみたい。

1日に費やしている研究時間数を同センターに自己申告させたところ、平均12時間を超えている学科があり、「20時間」と答えた学生もいた。


 研究時間数の定義が分かりません、実験だけでなく論文を読んだり書いたりに費やしている時間ということでしょうか。確かに時間をかければ良いと言う物ではないと思いますが、ある程度時間がかかってしまうのも事実。12時間が多いとは思いません、20時間は多すぎると思うけど。かえって効率が悪そうですが業績の出ている研究室とはそのようなものでしょうか。そういう研究室ではこんな下らんこと書いているなら実験しろと言われてしまうに違いない。まさかO/Nの反応とかは含まれてないですよね?

 あと一日の平均というのは日曜日が休むことが前提なのでしょうか、日曜も働くことが前提なのでしょうか?週72時間(6日間で12時間/日)と週84時間(7日間で12時間/日)では印象が違う。

研究室では人間関係が固定されがちで、逃げ場がない


 これはその通り。ただ研究のアウトプットを維持しつつ研究以外のことにリソースを割くのは難しい。修士の頃の自分もとにかく実験すれば良いと勘違いして、かえって効率が悪かった。

小中学校や高校での教員のカウンセリング能力が求められる時代だが、大学の教員にも必要な能力になりそうだ。


他の能力も必要な教員がいるかも…。
その点ウチは理解のある教員で恵まれている。
  1. 2007/05/15(火) 20:11:20|
  2. 戯言
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Nature 2007年5月10日号

Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodelling
 Enriched Rnvironmentでのクロマチンリモデリング、どころの話ではなかった。

驚異的な論文。

 p25のトランスジェニック(promoterはCaMKII)マウス作成、doxycyclinで発現調節ができる。p25誘導で前脳の神経細胞が死んでしまうことにより記憶障害が起こる。
 ここでは、記憶障害に関しては「昔のことが思い出せないこと」と「新しく覚えられないこと」に分けている。
 Fig1とFig3が「新しいことを覚えられない」について、Fig2とFig4が「昔のことを思い出せない」について。
これらの記憶障害はいずれもenriched environment (注1)やHDAC阻害剤を投与することによりなくなる(学習試験が通常マウスと同程度)。またenriched environmentではヒストンのアセチル化が起こっていることやsynaptophysinなどシナプスにおけるタンパク量が上昇しているも確認している。
 また、Fig.2eとSupplement Fig3eで、enriched environmentやHDAC阻害剤を投与しても神経細胞はやはり減ったままだということ。
 つまり神経細胞が死んだ後でも、その後の処置によっては上記の記憶障害は起こらないということ。
 考察としてはシナプスでのタンパクが増えていることから新たな回路の形成などと書いている。勿論完璧な論文ではなく、疑問に思う点もあるが、それでもなお驚異的な結果である。

 HDAC阻害剤自体は抗がん剤として注目を浴びているらしいです。脳の場合は血液脳関門の通過なども問題になるけれど将来的には神経脱落による認知障害などに対する薬になりうるのかな。

(注1)
enriched environment
豊かな環境、とでも言えばいいのかな。通常の飼育ケージには置いていないおもちゃや(ハムスターを飼育するときに入れるような)回し車を入れたケージ。人間だと何に相当するのだろう?まさか脳トレ?
  1. 2007/05/13(日) 13:29:29|
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パソコン

 先週の日曜日にパソコンにお茶を飲ませてこぼしてしまい、昨日の夜についにダウンしました。データは全部バックアップしてあったのでそれほど大きな問題にはなっていません。また、ハードディスク自体も無事ですが、中のデータが取り出せない状態です。取り出す方法も分かっていますし、大した手間ではないのですが時間がないので後回しになっています。
 普段は記事はあいた時間(お風呂上りとか)にまとめて記事を書いていたのでしばらく分の記事はあったのですが、そちらも取り出せていません。ネタ切れではないのですが、それが取り出せず、また学校の共用パソコンでおおっぴらに書くのはちょっと気が引けるのでしばらくは更新が途切れ途切れになってしまうかと思いますがご了承下さい。

とりあえず論文メモ
クロマチンと脳機能、ヒストンはアセチル化・脱アセチル化される。アセチル化されると転写がONに、脱アセチル化されると転写がOFFになる。脱アセチル化を担うのがHistone Deacetylase (HDAC)。

Nature 2007年5月10日号
Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodelling

 Enriched Rnvironmentでのクロマチンリモデリング。まだ読んでいないが面白そう。

Nature Reviews Neuroscience 2006年10月号
Histone deacetylase inhibitors as therapeutics for polyglutamine disorders.

 これも未読、HDAC阻害剤がハンチンチンや小脳脊髄変性疾患(SCA)などに効くの?

Nature Neuroscience 2006年4月号
Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action

 これは抗うつ薬について。BDNFの発現量なども。

  1. 2007/05/11(金) 21:18:02|
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統合失調症様マウス 追記

 勘違いをしていました。
 100Pの方はrolipramが効くのでPDE4活性は上昇しているだろう→cAMP量は減少
 31Lの方はPDE4活性が低下している→cAMP量は上昇
 従って、PPIの実験で31Lで逆方向の実験見たい場合は本文中のforskolinではダメで、adenylate cyclase inhibitorであるSQ22536などじゃないとだめですね。

 いずれにせよ一つのgeneの変異によりこれほどに変わるのは面白い。ただしその産物タンパクの機能に関しては却って一般化することができないため、ヒトに存在する変異に関しては一つ一つ調べる必要があるのだろう。

  1. 2007/05/09(水) 09:37:34|
  2. 論文
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統合失調症様マウス

たまには論文メモ。
Neuron 5月3日号
Behavioral Phenotypes of Disc1 Missense Mutations in Mice
 DISC1変異マウス、ついにでた。ちなみにDISC=Disrupted in schizophrenia (schizophrenia=統合失調症)。

統合失調症について。
 よく言われるのが「4つのA」で、自閉(autism)、観念連合の障害(association)、両価性(ambivalence)、感情障害(affect)の症状で、社会的機能の低下を引き起こしてしまう。
陽性症状、陰性症状などという分類も使われている。いずれもドーパミンが関与しているらしいのだが、陽性症状ではドーパミンシグナルが過剰になっているのに対し、陰性症状ではD1受容体が減少しているなどドーパミンシグナルの低下が考えられる。
 近年大塚製薬からエビリファイという薬が出た。これはドーパミン受容体に対しpartial agonistとして働くので陽性症状、陰性症状のどちらにも効くことから画期的な薬だと言われている(回し者ではありません)。

 統合失調症は人口の約1%程度が罹患すると報告されているが、以下発症頻度の統計より遺伝的な要因がまず考えられる。

発症頻度
一般…1%
発症した人が三親等内…2%
発症した人が二親等内…2~6%
発症した人が一親等内…10数%
両親とも発症、一卵性双生児…50%位

 しかし一卵性双生児でも100%ではないということから、遺伝的な要因だけでは説明はできないのも事実。

 今回の論文のDISC1であるが、もともとはスコットランドの染色体転座家系より発見された遺伝子(注1)、つまり遺伝的要因に関しての研究。DISC1の機能に関しては、変異型の遺伝子導入によりPC12のneurite outgrowthのinhibition(注2)、Cortexの層形成異常(注3)等が報告されている。
またDISC1自体がPDE4Bの活性制御に関与する(注4)など色々な機能が報告されている。これらの報告は基本的にmolecular/cellularな機能についてのみ着目しており、behaviorに対する作用に関しては不明。

 今回の論文はこの変異型DISC1を持って生まれたマウスに関しての行動変化を報告している。

まずQ31LとL100Pの変異を持つ二種類のlineを作成した。
最初にPPIについて見ている(Fig2)。PPI(prepulse inhibition)…部屋にいて、いきなりドアを開けられると驚くが、事前にノックされると驚かない。これがprepulse (この場合はノック) inhibition。ところがある種の精神疾患患者ではノックされても驚く。
 31L/31L、100P/+、100P/100P、31L/100Pでprepulse inhibitionが起こらない(Fig.2A)。31L/31Lではbupropion (dopamin, norepinephrine reuptake inhibitor、抗うつ薬)でPPIが回復、clozapineとhaloperidol(両方とも統合失調症の薬)、rolipram (PDE inhibitor)は効かない。100P/100Pに関してはhaloperidolとclozapineが効くが、bupropionが効かない。またrolipramが効く、これには驚いた。
 他にもlocomotionなども見ていて、特に100P/100Pでhyperactivityが見られ、それはclozapineで抑制されている。他にもあるが、これらのことから100Pはschizophrenicだと。
 Fig3では強制水泳試験、31L/31Lで無働時間増大。100P/100Pは変化なし。他にもsociability、reward responsivenessも見ていて、31L/31Lはdepressiveだと言う結論に。
 また近年ではうつや統合失調症も脳の形態変化を伴うなどの報告があるが、mouseでMRIを取っている(Fig4)。有意差が無い群もあるが、一様に減少傾向。これはwhole brainなので部位毎の差異は不明。
 Fig5ではPDE4BのDISC1の結合(A)およびPDE4B活性(C)を見ている(Aはトリッキーな気がするが)。言っていることは、いずれのlineでもDISC1とPDE4Bのbindingが低下している。またPDE4B活性は31L/31Lで低下している。以前の報告ではDISC1がPDE4Bから離れることによりPDE活性が上昇すると言っているが、ここではbindingが減少していてなおかつ活性も減少している。
以上が結果。

 Rolipram (PDE4B inhibitor)を100P/100P mouseに投与するとPPIが上昇(wtに近づく)する。この時点では100P/100PではPDE4B活性は上昇しているものと思ったがそうでもない(Fig5C)。BaselineでのcAMP量ではなく、modulatoryに働くと考察。
 31L/31L mouseに関してはrolipramでrescueされないが、これはPDE4活性がすでに低下しているためにinsensitiveだとdiscussion。
 cAMPで考えると100Pと31Lでは逆方向だが、それがschizoaffectiveとdepressiveの違いなのか?例えばPPIの実験で、31Lで逆方向(forskolin?)などの実験もして欲しい(全身投与できるのかな)。
 DISC1とPDE4Bのbindingに関する前報とのdiscrepancyに関しては筆者達も困っている様子。
 本論とは関係ないがDISC1とドーパミンシグナルの関係はまだ分からない。ドーパミン受容体の下流のcAMPとかと結びつくのか?このマウスでドーパミンやドーパミン受容体がどうなっているのか気になる。
 
最後

our findings lend further credence to the growing recognition that schizophrenia and bipolar disorder share, at least in part, common genetic ethiologies and thus underlying molecular mechanisms参考文献

というのは知らなかった。
 ただし(少なくとも現時点では)depressionとbipolarは全く違う疾患だと考られているので今回の結果からはそれほど大きなことは言えないと思うのだが、もし正しいのなら興味深い。

(注1)
家系自体は統合失調症のみではなく、bipolar disorderやmajor depressionなども示す(これこれ)

(注2)
Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC-1): mutant truncation prevents binding to NudE-like (NUDEL) and inhibits neurite outgrowth.
(注3)
A schizophrenia-associated mutation of DISC1 perturbs cerebral cortex development.
 なお「層形成の異常」という観点からはReelinなどとの知見とも一致する(異常に形成されたものは異なるものだが)。

(注4)
DISC1 and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia that regulate cAMP signaling.
  1. 2007/05/08(火) 20:51:30|
  2. 論文
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昨日のエントリー

 キーワード「24歳」、「調教師」でいらっしゃった方がいました。ここでは目的は達成されなかったと思います。ご期待に沿えず申し訳ないです…。
  1. 2007/05/07(月) 06:40:16|
  2. 戯言
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三つのアンケート

毎年この時期にアンケートが公表される将来なりたい職業。
男子
1. 野球選手
2. サッカー選手
3. 学者・博士
4. 大工さん
5. 食べ物屋さん
女子
1. 食べ物屋さん
2. 保育園・幼稚園の先生
3. 看護師
4. 学校の先生
5. 飼育係、ペット屋さん、調教師

2007年、第一生命保険の調査
学者・博士は3位。


次に27歳丸の内OL結婚したい職業ランキング

1位 公務員(官僚を含む)
2位 商社
3位 弁護士
4位 マスコミ
5位 銀行員
6位 学者・研究者
7位 パイロット
8位 コンピューター関係
9位 医師
10位 会社経営者

2005/09/05(月)放送の「ザ・ワイド」より
学者・研究者は6位。


最後にSPAからの抜粋の抜粋。

「10代~30代の女性800人が選ぶ、こんな男とだけは絶対結婚したくない!って男」 (複数回答可)
・1位:「彼女いない歴=年齢」の男  326票
「20代後半とかで恋愛経験がない人って人間として異常」(21歳・大学生)
「ちゃんと恋愛できない男は結婚を望むのはやめてほしい」(26歳・経理)
「いい歳して恋愛経験ない男って人間に余裕がないし、自己チューで最悪」(23歳・看護婦)
・2位:無職・定職についてない男 298票
「30過ぎてフリーターとか非常勤とかマジ痛すぎ」(24歳・事務)
「別にお金持ちでなくてもいいけど、収入がないのはちょっと・・・」(19歳・大学生)
・3位:女性に暴力を振るう男 279票
「DV男は人間として論外」(26歳・スチュワーデス)
「前の彼氏に暴力振るわれて殺されるかと思った。暴力絶対反対!」(18歳・大学生)
・4位:社交性がない・男友達が少ない男 221票
「社交性がなくて暗い、理系の男は一緒にいてもつまらないし結婚もしたくない」(24歳・歯科助手)
「男友達の多い男のほうが女にもモテるし、人間的に魅力的」(22歳・ピアノ講師)
・5位:ブサイク・ファッションセンスが悪い男 194票
「美人は3日で飽きる、ブスは3日で慣れる、あれ嘘だと思う。ブサイクはいつ見てもブサイク」(20歳・専門学生)
「一緒に街を歩いて恥ずかしい男は勘弁」(25歳・営業)

 言葉がひどい気もするがわからんでもない。
 注目したのは2位の「定職」についていない、ということですが任期付きのポスドクも含まれると解釈しています(違ったら教えてください)。

 学者とか博士、研究者は憧れの対象なのだろう。確かにアカデミアでバリバリやっている人は凄いし格好良い。ただ、一般的にあまり知られていないと思うのはそれらの職業は任期が付いているものが多いということ、ウチの親戚(非研究者)も知らない。そういうことは聞かれていないので教えない。研究者になり、子供がいたとして、年々育っている(学費などもかかる)のに来年の雇用が保証されていないというのは精神的に辛いと思います。
 子供たちがどのような研究者をイメージしているのかが分からないのでなんともいえないが、ガリレオとかコペルニクスなどの伝記の影響を受けているのかなと想像してしまう(注1)。
当時と今とで最も違うのは情報の速さだと思う、世界の最先端の論文を瞬時にダウンロードし、すぐに読むことができる(羽生善治の言うところの「高速道路論」とも通ずるのだと思う)。
その分競争も激しくなっているのでしょう、任期というのもその影響でしょうか。
 研究者を目指すなら強い意志を持って頑張って欲しい、研究は大変で辛いことが多くて面白い。

(注1)
僕がそうでした、天文学に憧れていたはずなのだが…
  1. 2007/05/06(日) 15:37:09|
  2. 戯言
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三角合併解禁

 昨日から三角合併解禁です。まあまだ業界人ではないし、学生が妄想してみます。
まず三角合併について医薬経済社より

三角合併とは、企業買収のひとつで、株式交換を使って外資大手が日本企業を容易に買収する方法。具体的には、外資系企業は日本の全額出資子会社を使って買いたい日本企業を吸収合併させる。このとき、日本企業の株主には外資の子会社株式ではなく、親会社の株式を割り当てる。このため、巨額な現金を調達する必要がない。企業の時価総額の格差が大きければ大きいほど、大きい方が小さい方を買収しやすいといえる。


 製薬業界も大変です。まず製薬会社の売り上げですが、ちょっと古いのですがこちらの表がわかりやすいです。国内最大手の武田でも世界15位、ファイザーの1/4程度の売り上げしかありません。こ、これでは国内の製薬会社が全部横文字になってしまう、かというとそうでもないかなと論じられています。

このように、製薬業界では三角合併の組み合わせが比較的容易に考えられる。しかし、「武田、アステラス(クラス)はすぐに買われることはないだろう」(アナリスト・山口秀丸氏、1月17日付RISFAX)というように、国内大手は企業価値(時価総額)が大きくなっているため買収を狙う外資も簡単ではない。このため、外資による買収を回避する意味合いから内資同士の合併を急がせているとの見方もある。


なるほど、武田、アステラス(すでに横文字だけど)、(当時はおそらくなかった)第一三共などはある程度規模が大きくて買いづらいのですね。

 そもそもなぜ外資が日本企業を買収するのか?ということですが、主に
1. 営業基盤が欲しい
について論じられていますが、
2. ある薬が欲しい
という可能性もあると思います(他にも理由はあるかもしれませんが思いつきません、教えて下さい)。

1は海外のジェネリックの会社なんかそうじゃないのかなあと思います海外のジェネリック最大手テバなんか売り上げが数千億円あります。エーザイくらいですね。ただ国内の医療がそれほどジェネリックに前向きではなかったことなどからあまり名前を聞かない気がします。CMでしか情報収集しないと沢井製薬だけしかないことになってしまう。この前の処方箋様式変更が促進剤になるるのかどうかはわからないけど、今後ジェネリックの処方も増えると思います。従って、海外のジェネリック会社が国内に営業基盤を持ちたいと思うのも想像されます。そのような場合、自社で営業基盤を確立するか、既存の製薬会社(ジェネリックよりもむしろ先発)の会社の営業基盤を目的に買収するかですかね。先発なのは、例えばMRの数にしても先発の方が遥かに多いからです。従って、中程度規模の先発製薬企業が狙われがちになるのかな、と思います。先日の田辺と三菱ウェルファーマなどはその象徴かなと思っています。

 2に関しては例えば2000年のファイザーによるワーナー・ランバート買収はリピトール(注1)が欲しかったからだという話もあります(こちら)。じゃあ国内の製薬会社でそれに匹敵するような薬を持っているところがあるのか、というとどうなかなあ…と思います。もちろん良い薬はあると思いますし、薬は良いけれど会社の海外基盤が弱いから売れていないだけのものもあると思います。そのような会社は今後狙われがちになるのかな、と思います。僕が学部生の頃(5年くらい前)は三共が一番狙い目(「将来の薬の候補」が最も有望だった)と言われていましたが、第一製薬とくっついたのですぐにどうこうはなるわけではなさそうですね。大手が基本的に2010年問題(注2)で困っているのでこれも中堅あたりでしょうか?

 まあいずれにせよ厳しい荒波がやってきそうです。僕が就職する予定の会社も来年の四月には名前が変わっているかもしれないのでヒヤヒヤしています。働き出してもずっとヒヤヒヤするのでしょうが…。


(注1)リピトール
 高脂血症の薬、コレステロールを下げる。全世界での売り上げは武田の総売上に匹敵するくらい売れている。

(注2)2010年問題(ソースがR25というのもアレですが)
 

医薬品業界では2010年問題が懸念されている。主力商品の特許が、2010年前後にどっと期限切れを迎えることになるというのだ。


他にもプログラフ(2008年)、クラビット(2010年)、アクトス(2011年)、ブロプレス(2012年)、パリエット(2013年)など。
  1. 2007/05/02(水) 09:23:37|
  2. 薬・製薬会社
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大学院、続き

『うすっぺら日記』が更新されていました。「学生がその後どうなるのか 追記」

 この『うすっぺら日記』ですが、僕が就職活動していたときに非常に参考になりました。かなりの分量で全てを読み返すのは結構時間がかかりますが、かかった時間以上に有用なことが書いてあります。全部読むことをオススメします。

で、本論。

 

最終的には(思っていたことを、何人かの方が書いておられて素晴らしいと思ったのですが)、学生が研究室の状態を把握し、それを選択して、自分の選択に責任を持つことが必要だと思います。が、現在の状態でそれが可能であるとは思えません。学生の意識の面もそうですが、情報の公開と伝播も不十分であるように思えます。「学生は深くちゃんと調べていくべきであり、それをしないのは本人の怠惰だ」という意見もあるかもしれませんが、僕はそれには反対の意見を持っております。修士の夏や秋という年齢の時分、自分の選択がどのようなものであるか、過去の自分の行動を照らし合わせて見ても、後輩を見ても、十分に検討できているとは思えません。モラトリアムとしての進路でなかったとしても、深い意思の決断を行って来ているかというと疑問です。もしかしたら、大学院は学校なのだから死屍累々のようなことはあるまい、という甘い意識がどこかにあるのかもしれません。


この
 

「学生は深くちゃんと調べていくべきであり、それをしないのは本人の怠惰だ」という意見もあるかもしれませんが、僕はそれには反対の意見を持っております。


という部分に関しては僕とは見方がちょっと違うようです。「怠惰」というのはかなり厳しい気もしますが。それは
 

修士の夏や秋という年齢の時分、自分の選択がどのようなものであるか、過去の自分の行動を照らし合わせて見ても、後輩を見ても、十分に検討できているとは思えません。モラトリアムとしての進路でなかったとしても、深い意思の決断を行って来ているかというと疑問です。もしかしたら、大学院は学校なのだから死屍累々のようなことはあるまい、という甘い意識がどこかにあるのかもしれません。


ということだからということなのでしょう。
 十分検討できていないのは多くの人がそうなのかもしれません。僕も自分自身を振り返ってみて、何も考えずに甘い選択をしてしまいました。幸い現在までなんとかなっていますが、振り返ってみると綱渡り状態でした(在学中だから今も綱渡り中なのかもしれない)。だからこそこれから研究室に入る人たち(学部生?)には同じ轍を踏まないで欲しい、ちゃんと考えて(それでも失敗するかもしれないが)、研究室を選んで欲しいと思います。どの位の人が僕と同程度の意識しかもっていないのかは分かりませんが、そのような意識を改める必要があると思います。なるべく早い時期から「研究室がどういうところか」かを意識させるようにすれば良いのかな?
 勿論定員の関係で行きたくも無い研究室に行かざるを得ない場合もありますし、甘いかもしれませんがPIが色々面倒を見てくれるようになればいいのですが、なかなか難しい問題です。

 あと研究室側がちゃんと情報をオープンにしているのか、というのも重要な話です。

 

研究室の進路を選択するにあたって、最も容易な方法は、過去の進学者がどうなったかということだと思います。例えば、研究室のHPに、過去の在籍者が記載されており、どこどこに留学中、どこどこに就職などと書かれていれば、とてもイメージを掴みやすいと思います。同時にそこには、ネガティブな結果も記載すべきだと考えています。


 蓋しその通りだと思います。
 これに関しては別の方に似たような話を聞いたことがあります、そちらは研究室の業績・レベルについてでしたが。結局自分自身が相当な能力を持っていない限り研究室員の中の"one of them"に含まれてしまうので研究室選びは熟考した方がいいよ、と言われました。そうかな?と、どちらかというと否定的に聞いていましたが。まあ進路についても似たようなものでしょうか。ただし、入ればそれで十分だというわけでも無く、入ってからも日々精進する必要があるのでしょう。耳が痛い。

 現実的に研究室がネガティブな情報を開示するのかというと、大学院の研究室というのがかなり密室的な状況なので厳しいのかな、と思ってしまいます。別の研究室で修士の時に命を絶った同期がいますが、このことすら学部生にはほとんど伝わっていなかった思います。現在では同級生以外には忘れ去られているのでしょう、非常に悲しいことです。全ての研究室が全ての進路をオープンにするという方向に進めば良いのですが、そのような事項の決定機関は教授会(だと思う)なので、そのようなことはまだまだ厳しいのでしょう。可能なのは各研究室の学生同士でそのような機構(ネットワーク)みたいなものを作るとかでしょうか?でもネガティブな情報を流すと教授の覚えが悪くなりかねないので僕には無理です…。結局自分の保身です。
 まあどうすればいいのかすぐには分かりませんが、オープンになるような方向になれば良いなと思います。結局そのような情報を出さない限り「研究室がどういうところか」なんて分かりようがないと思いますし。


 僕自身は自分の決断が甘かったとは思っていますが、後悔はしていません。毎年一人くらいのペースで誰かがいなくなってしまう研究室ですが、本人に問題があることのほうが多いですし、教授には色々感謝しています。考えが甘かったかもしれないけれど、ある意味本人次第でなんとかなるのは運が良かったのかなと思います。
  1. 2007/05/01(火) 20:54:06|
  2. 研究室
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プロフィール

ikettie

Author:ikettie

・博士号(薬学)取得後、とある製薬企業の研究者になりました。
・大学と企業の違いに戸惑いながら日々の思考の変化を追っています。
・コメントお待ちしております。
・初めての方はこちらへどうぞ(070824改編)
・検索エンジンから「ST250」でいらした方はこちらへどうぞ

・ツーリングの目次はこちらです。
・トップ画像の拡大写真はこちら。2010年5月3日@萩ユースホステルからの夕日です。夕日を見送るのが好きなので、良くツーリング先で夕日を見送っています。



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